抗肝癌药物索拉非尼/索拉菲尼的耐药机制

　　尽管索拉非尼/索拉菲尼在HCC患者中似乎能有效延长中位生存时间，且副作用有限，但它可能会导致许多患者产生耐药性，这已成为延长HCC患者总生存时间的障碍。目前对索拉非尼的耐药机制有研究，可能包括以下几个方面。

　　由于 HCC 的遗传异质性，一些 HCC 细胞和患者最初对索拉非尼/索拉菲尼有耐药性，这被称为原发性耐药。然而，确切的机制仍不清楚。

　　EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，存在于上皮细胞表面。EGFR与配体结合后，可以激活一系列下游信号通路，从而调节细胞的生长和增殖。超过一半的 HCC 患者有 EGFR 过度表达和异常激活。研究表明，EGFR/HER3的异常激活以及EGFR及其配体（尤其是双可调配体）的过表达均能抑制索拉非尼的抗肿瘤作用。尽管如此，当 EGFR/HER-3 的磷酸化被 RNA 干扰抑制并与索拉非尼联合时，索拉非尼的抗肿瘤增殖和促凋亡能力得到改善。另一份报告表明，EGFR 激活可能是 HCC 细胞对索拉非尼的原发性耐药的潜在决定因素，表明 HCC 细胞中 EGFR 或配体的过度表达可能导致 EGFR 下游信号传导的持续激活和对索拉非尼的耐药性。

　　除了 EGFR 及其配体，下游信号分子，尤其是 Ras/Raf/MEK/ERK，可能会导致索拉非尼耐药。在HCC中，Ras/Raf/MEK/ERK信号通路常被激活，MAPK水平影响HCC对索拉非尼的敏感性。研究发现，pERK 的下调可能与 HCC 索拉非尼耐药有关。最近有报道称，MAPK 家族的另一个成员 c-Jun N 端激酶 (JNK) 可以作为预测索拉非尼敏感性的生物标志物。

　　VEGFR 也是索拉非尼的细胞靶点之一。研究表明，VEGFA 刺激基质细胞分泌肝细胞生长因子，从而诱导肿瘤进展。具有 VEGFA 扩增的 HCC 患者对索拉非尼明显敏感，表明 VEGFA 可能是 HCC 中索拉非尼反应的候选预测因子。

　　因此，迫切需要确定索拉非尼原发耐药的预测生物标志物，然后应用个体化治疗的概念或寻求治疗策略，例如将索拉非尼与其他抗癌药物联合治疗肝癌。

　　PI3K/Akt 通路和索拉非尼/索拉菲尼耐药

　　PI3K/Akt 是涉及细胞凋亡和化疗耐药的重要途径。通过抑制 Akt 的表达，我们可以使细胞对索拉非尼诱导的细胞凋亡敏感。已有报道，索拉非尼可激活SHP-1，进而负调控pSTAT3的表达，抑制JAK/STAT信号通路。在获得性耐药 HCC 细胞系中，我们发现了 JAK/STAT 通路的异常变化，例如 pSTAT3 及其下游促凋亡蛋白 Mcl-1 和细胞周期蛋白 D1 的高表达，并降低了 SHP-1 和pSHP-1，表明索拉非尼相关的耐药性可能部分是由于 STAT3 的异常激活引起的。

　　自噬和索拉非尼/索拉菲尼耐药

　　自噬是机体在各种应激信号下的自我保护机制，目前其在HCC细胞中的作用颇有争议。这种机制可能会促进癌症生长，因为它使细胞能够在营养缺乏的情况下存活下来。清水等人发现索拉非尼治疗导致自噬体的积累和自噬通量的激活，这可以通过增加 LC3 脂化和 Huh7、HLF 和 PLC/PRF/5 细胞中自噬底物 p62 的明显下降来证明，从而促进 HCC 细胞存活并限制索拉非尼效率。然而，通过使用氯喹、3-MA或靶向自噬相关基因的RNA干扰，索拉非尼的抗肿瘤作用得到显着提高。此外，研究表明 PSMD10（也称为 gankyrin 或 p28）诱导的自噬促进肿瘤进展。PSMD10 增强了自噬通量以抵抗索拉非尼或常规化疗，并且抑制自噬抑制了 PSMD10 介导的耐药性。然而，过度刺激可能会导致程序性细胞死亡，而不是存活。多项研究还表明，过度的自噬可以促进肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤体积。当索拉非尼与培美曲塞（一种刺激自噬的叶酸抗代谢物）联合使用时，这种治疗在体外增加了自噬和细胞死亡的速度，并在体内抑制了肿瘤生长。因此，自噬可以使细胞存活或促进细胞死亡，进一步深入的研究是必要的澄清。

　　上皮间质转化和索拉非尼/索拉菲尼耐药

　　在缺氧和其他刺激因素的条件下，肿瘤细胞可发生上皮间质转化（EMT）。在癌症中，EMT与患者较差存活相关，因为它是在转移的发展中的关键步骤。在EMT中，细胞粘附分子（如E-cadherin）丢失，获得波形蛋白（VIM）等间充质细胞标志物，导致极性和细胞间接触的丢失，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭.因此，肿瘤细胞对抗肿瘤药物（包括索拉非尼）变得更加不敏感。在 HCC 中，不同的研究表明索拉非尼耐药机制可能涉及 EMT 。在 van Malenstein 及其同事进行的一项研究中，通过长期接触索拉非尼开发了五种具有抗药性的人类肝细胞系。细胞外观发生变化，失去 E-钙粘蛋白和 KRT19，并显示波形蛋白的高表达，表明上皮-间质转化。抗性细胞显示出粘附生长减少，变得更具侵袭性并失去了肝脏特异性基因表达。然而，在体外使用 PI3K/Akt 或 BCRP/Hedgehog 抑制剂可以部分恢复产生耐药性后对索拉非尼的敏感性。除了肝细胞外，非细胞性肿瘤成分也可能起作用。它们通过促进上皮间质转化、增加基质金属蛋白酶的蛋白水解活性和调节抗肿瘤免疫来操纵肝细胞癌的侵袭和转移。尽管 EMT 与索拉非尼耐药之间的确切机制尚不清楚，并且 EMT 是触发因素还是结果尚不确定，但仍需要进一步研究调查恢复索拉非尼敏感性的策略。

　　肿瘤微环境与索拉非尼/索拉菲尼耐药

　　肿瘤微环境在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。抗血管生成药物可引起肿瘤血管收缩，减少血流量，导致肿瘤缺氧。人们普遍认为，实体瘤中的缺氧与化疗失败、选择更具侵袭性和耐药性的克隆以及不良预后有关。实体瘤内的缺氧细胞对治疗具有极强的抵抗力，因为它们的存活能力由于细胞对缺氧的适应性反应而增加，缺氧主要由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）控制。 HIF-1α是VEGF的上游诱导剂，在肿瘤血管生成中起关键作用。它也是一种转录因子，通过调节一系列与葡萄糖摄取、代谢和细胞增殖有关的基因来介导肿瘤细胞对缺氧的适应性反应，从而限制索拉非尼的效率并诱导耐药性。研究表明，这些基因的表达可能会导致细胞的扩增，这些细胞可能会由于生化途径的改变而表现出耐药表型。例如，HIF-1α 蛋白在缺氧条件下在 HCC 细胞中显着稳定，从而导致 MDR1基因的激活。MDR1 编码 P-gp（P-糖蛋白），它可以降低包括索拉非尼在内的化疗药物的细胞内浓度。当 ADRB2 信号负向调节自噬时，HIF-1 共稳定也可以增强，导致肝细胞癌细胞中葡萄糖代谢的重编程和对索拉非尼的耐药性的获得。

　　除了 HIF-1α，HIF-2α 也可能在索拉非尼耐药中起作用。索拉非尼抑制 HIF-1α 合成，导致缺氧反应从 HIF-1α-依赖于 HIF-2α 的途径转变，并为肿瘤更积极的生长提供机制。本研究表明，索拉非尼诱导的 HIF-2α 上调通过激活转化生长因子 (TGF)-α/表皮生长因子受体 (EGFR) 通路有助于缺氧 HCC 细胞的抵抗力。缺氧还与CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴的上调有关，CXCL12/CXCR4/CXCR7趋化因子轴可激活ERK/MAPK和JAK/STAT信号通路，促进恶性肿瘤的进展，诱发耐药性索拉非尼。

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