赛可瑞/克唑替尼的临床反应和复发

2021-11-22 作者: 康安途医疗旅游

  2007 年,导致基因融合的染色体重排导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在 3%–7% 的 NSCLC 患者中检测到 ALK 重排,并且在患有腺癌且从不吸烟或轻度吸烟的年轻患者中尤为明显。幸运的是,最初开发用于靶向 cMET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂赛可瑞/克唑替尼能够重新用于 ALK 重排 (ALK+) NSCLC。尽管对克唑替尼的初始反应显着且持久;然而,绝大多数患者会在几年内产生耐药性。不同的分子机制是对克唑替尼耐药的基础。

  赛可瑞/克唑替尼的临床活性

  赛可瑞/克唑替尼是一流的口服小分子 ATP 竞争性抑制剂,最初开发为 cMET 激酶抑制剂,随后在生化表征过程中发现可抑制 ALK 和 ROS1 激酶。这导致 ALK+ NSCLC 患者被纳入研究克唑替尼治疗各种晚期癌症患者的原始 I 期试验 (PROFILE 1001)。由于在剂量递增阶段入组的两名 ALK+ NSCLC 患者具有良好的临床活性,因此创建了一个扩展队列。根据该试验前 119 名可评估患者的客观缓解率 (ORR) 为 61%,以及 II 期试验 (PROFILE 1005) 中前 136 名接受克唑替尼治疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 50%,因此授予克唑替尼FDA 于 2011 年 8 月 26 日加速批准。

  已经进行了克唑替尼的两项 III 期研究。在二线环境中克唑替尼与单药化疗的 III 期试验(PROFILE 1007)中,克唑替尼将无进展生存期(PFS)从 3.0 个月显着提高到 7.7 个月(风险比 [HR] 0.49,P< 0.001) .克唑替尼的 ORR 也显着更高,为 65%,而化疗为 20% 。在比较前期克唑替尼与铂类联合化疗(PROFILE 1014)的 III 期试验中,克唑替尼将 PFS 从 7.0 个月显着提高到 10.9 个月(HR 0.45,P< 0.001)。克唑替尼的 ORR 为 74%,而化疗的 ORR 为 45%。在两项 III 期研究中,克唑替尼的耐受性良好,与化疗相比,生活质量显着改善。根据 PROFILE 1007 的积极数据,克唑替尼于 2013 年 11 月 20 日获得 FDA 的全面批准。克唑替尼最初被 EMA 批准为二线治疗,最近于 2015 年 11 月 24 日获准用于一线治疗. 克唑替尼在许多其他国家也被批准用于治疗晚期 ALK+ NSCLC 患者。

  克唑替尼的临床复发

  ALK+ NSCLC 患者常出现涉及多个部位的晚期疾病,尤其是淋巴结、胸膜和心包表面、大脑和肝脏。尽管有显着且通常持久的反应,但绝大多数接受赛可瑞/克唑替尼治疗的患者会出现疾病进展。大多数复发发生在治疗的第一年内,尽管很少能看到持续超过 6 年的长期反应。对于大多数患者,克唑替尼治疗后的疾病进展同样会涉及多个部位。在较小比例的患者中,已经描述了寡进展或仅限于几个转移部位的进展。以下部分将回顾随着使用克唑替尼治疗患者的经验增加而出现的两种进展模式,并简要讨论一些已成功解决这些独特的治疗失败模式的早期策略。

  中枢神经系统复发

  脑转移通常出现在 ALK+ NSCLC 的诊断和赛可瑞/克唑替尼的疾病进展时。事实上,26% 参加 PROFILE 1014的患者在基线时存在脑转移。同样,在一项单机构研究中,尽管接受了克唑替尼治疗,但仍有 23.8% 和 58.4% 的患者在诊断时和 3 年后出现脑转移。在 PROFILE 1014 登记的接受治疗的脑转移患者中,与接受化疗的患者相比,接受克唑替尼治疗的患者的颅内疾病控制率 (DCR) 和颅内 PFS 有显着改善。不幸的是,尽管与化疗相比,克唑替尼可显着改善疾病控制,但经常观察到中枢神经系统 (CNS) 进展 。在来自 PROFILE 1005 和 1007 试验的回顾性汇总分析中,未治疗的无症状脑转移患者颅内进展的中位时间为 7 个月,而全身进展的中位时间为 12.5 个月。在这项汇总分析中,在已知脑转移的患者中,70% 的患者在接受克唑替尼治疗时,中枢神经系统是新病变或非靶病变进展的部位。值得注意的是,在研究登记时没有脑转移的患者中有 20% 在使用克唑替尼后发生了脑转移。

  作为初始失败部位的 CNS 复发的倾向在很大程度上归因于赛可瑞/克唑替尼的药代动力学缺陷。特别是,克唑替尼是一种已知的 P-糖蛋白底物,它是一种药物外排泵,可限制药物在中枢神经系统中的积累。在多项研究中,脑转移瘤局部消融治疗后恢复克唑替尼已被证明是持续控制颅外疾病的可行且有效的策略。在 I 期 PROFILE 1001 试验中,在 CNS 进展后继续使用克唑替尼的 10 名患者中,进展后的治疗持续时间为 82 天至 >591 天。同样,在 PROFILE 1005 和 1007 上治疗的 34 名 CNS 进展患者在进展后接受克唑替尼治疗的中位持续时间为 19.3 周,范围为 3.1 至 63.6 周。值得注意的是,34 名患者中有 27 名在疾病进展后接受了局部 CNS 治疗,然后再恢复克唑替尼治疗 。微信扫描下方二维码了解更多:

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