依维莫司(everolimus)相关不良事件的管理

　　结节性硬化症 (TSC) 是一种遗传性疾病，其特征在于高度可变的共病功能障碍和随后的发病率。根据 EXIST-1 和 EXIST-2 试验的数据，mTOR 抑制剂依维莫司（everolimus）适用于治疗患有肾血管平滑肌脂肪瘤 (AML) 的成人 TSC 患者以及成人和儿童的室管膜下巨大星形细胞瘤 (SEGA)。然而，由于依维莫司在肿瘤学环境中的历史优势，一些治疗 TSC 患者的医生可能不熟悉依维莫司相关的不良事件 (AE) 和适当的管理策略。本文旨在为需要实际指导处理非传染性肺炎、皮疹、口腔炎、感染、和肾脏 AE。额外考虑药物相互作用、肝损伤、生育能力和性成熟。由于 TSC 患者从持续治疗中获得临床益处，重要的是通过剂量调整、中断、提供支持性护理、定期监测和患者教育等策略适当处理依维莫司相关事件。

　　AE 的管理可能需要减少剂量或暂时停止治疗。作为一般规则，这应该与所有被认为与依维莫司（everolimus）治疗相关的 2-3 级 AE 考虑在内；1 级 AE 通常不需要调整。当需要减少剂量时，建议新剂量应比以前给药的剂量低 50% 左右。对于低于最低可用强度的剂量减少，应考虑隔天给药。如果 AE 持续存在或复发，则应中断给药 3-14 天（或直到 AE 解决至 ≤ 1 级），然后以较低剂量重新开始使用依维莫司。中断/减少剂量可以帮助改善 AE，同时允许持续的治疗益处，如 EXIST-2 中所证明的那样，其中 71% 的患者中断/减少剂量，大约三分之一的患者维持低于初始 10 毫克/天的剂量。

　　许多 TSC 患者有学习困难，可能无法可靠地报告任何毒性，或者毒性可能以非典型方式表现出来，例如行为改变，例如疼痛可能表现为攻击性增加、戒断或睡眠障碍。家庭成员和其他照顾者通常会适应这种变化，他们提出的任何问题都必须认真对待。

　　根据 TSC 相关疾病和肿瘤适应症的临床试验经验教训，以及我们自己的临床经验，我们提供了以下指南，作为肾病学家和其他可能在患者身上遇到特定 AE 的专家的参考。已列出了值得注意的 AE，以及它们的介绍摘要、对医生的实用建议以及应传达给患者以帮助其管理的重要信息。

　　非感染性肺炎：

　　非感染性肺炎是雷帕霉素类似物的一类效应，例如依维莫司和替西罗莫司。如果 TSC 患者出现新的或恶化的体征，或出现非特异性呼吸道症状，如咳嗽或呼吸困难、胸腔积液或放射学改变（磨玻璃样混浊和局灶性实变，主要在下叶）。肺炎分级见表2.

　　治疗中断、剂量减少和皮质类固醇治疗（例如，成人，3-7 天 30-60 毫克泼尼松龙，然后类固醇逐渐减量）和抗生素是非感染性肺炎的常见管理策略。在使用皮质类固醇之前尝试排除感染性病因很重要。早期主动管理是必须的，在 1 级时应考虑减少剂量。出现提示非感染性肺炎的放射学变化的患者和那些症状很少或没有症状的患者可以继续使用依维莫司，无需调整剂量。

　　应建议患者立即报告任何新的或恶化的呼吸道症状，并建议患者记日记以监测这些影响。此外，患者可以考虑洗温水澡/淋浴，或使用蒸发器来帮助稀释分泌物；如果存在肺炎，则避免过敏原，例如烟雾和花粉。

　　感染：

　　虽然在 EXIST-1 和 -2 研究中，依维莫司（everolimus）的感染率并不高于安慰剂（两项试验中两组均约为 70%），但依维莫司具有免疫抑制特性，患者可能对细菌敏感，真菌、病毒或原生动物感染，包括机会性病原体和先前感染的再激活（见表1有关所描述感染的列表）。因此，在正常的临床实践中，即使没有同时服用其他免疫抑制剂的患者，感染率也可能会有所增加。在开始治疗之前，任何先前存在的感染都应得到适当的治疗和解决。乙型肝炎筛查、预防和再激活管理指南已经制定。

　　如果确诊感染，必须及时给予适当的治疗。在这种情况下，也应考虑停用依维莫司，尤其是在伴有发烧时。在侵袭性全身真菌感染的情况下，应停用依维莫司并开始适当的抗真菌治疗。接受依维莫司治疗的患者应被警告感染风险，并教育他们如果出现提示性症状以及出现割伤或伤口，则需要寻求医疗帮助，因为这些被感染的风险升高。此外，为降低感染风险，患者应经常洗手，保持食物准备区清洁，避免宠物后清理。

　　口腔炎：

　　口腔炎是口腔黏膜、嘴唇内表面或舌头的炎症，伴有红斑、水肿、烧灼感和偶尔出血。它会损害患者进食、吞咽和说话的能力，并可能导致严重的疼痛。口腔炎是接受 mTOR 抑制剂治疗的患者中常见的 AE 之一，尽管这种影响通常是短暂的。它通常发生在治疗开始后的 1 个月内。

　　口腔炎的早期和积极管理是必不可少的。开始使用依维莫司（everolimus）时，应为患者提供合适的口腔护理产品（例如硫糖铝混悬液、生物粘附性口腔冲洗凝胶、覆盆子粘液）。例如，硫糖铝混悬液可以每天用棉签涂抹在溃疡处 3-4 次，或者患者可以漱口和吐痰。如果患者的咽部有病变，也可以吞咽硫糖铝混悬液。类固醇曲安奈德可用于治疗唇部或唇部内部或口腔前部的溃疡。对于那些对这些药物没有反应的人，或那些需要更好地控制疼痛的人，可能需要局部镇痛剂（例如苯佐卡因加或不加类固醇）。一些临床医生推荐一种“神奇漱口水”，其中有多种配方可供选择，但通常含有局部麻醉剂、类固醇、抗生素、抗真菌剂和抗酸剂——但应注意，不推荐同时使用抗真菌剂依维莫司治疗。直接应用氯倍他索（一种高效类固醇）与 mTOR 治疗的口疮性溃疡患者的症状快速改善有关。

　　所有口腔炎患者都应接受有关良好口腔护理的建议。这可能包括持续使用定期更换的软牙刷刷牙，经常用温和的漱口水（例如无菌水、盐水或碳酸氢钠）冲洗，避免使用味道浓烈的牙膏和含有十二烷基硫酸盐的牙膏；相反，儿童牙膏可能更受欢迎。应避免使用含酒精的漱口水。患者还应避免酸性、辛辣、坚硬或松脆的食物，以及温度过高的食物和酒精。饮食要注意；建议每天少吃 5-6 餐并用吸管喝水。医生还应考虑在开始依维莫司之前补充维生素 B 和锌，可能有一些患者既缺乏 mTOR 抑制又容易出现这种副作用，因此他们会受益。微信扫描下方二维码了解更多：