改善肝癌中多吉美/索拉非尼治疗反应的方法

　　晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗选择非常有限。唯一获批的一线治疗药物是多酪氨酸激酶抑制剂多吉美/索拉非尼，其反应率低且副作用严重。特别是，生长因子受体的代偿性激活导致化疗耐药并限制了索拉非尼的临床影响。然而，改善索拉非尼的联合方法已经失败。在这里，我们研究了抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 5（Cdk5）作为改善 HCC 中索拉非尼反应的有前景的组合策略。索拉非尼与 Cdk5 抑制（短发夹 RNA 或 CRISPR/Cas9 的基因敲低和药理学抑制）的组合在体外和体内协同损害 HCC 进展通过抑制肿瘤细胞增殖和迁移。重要的是，这些效应是由 Cdk5 的一种机制介导的：一种基于液相色谱-串联质谱法的蛋白质组学方法表明，Cdk5 抑制会干扰细胞内运输，这是一个对细胞稳态和生长因子受体信号传导至关重要的过程。Cdk5 抑制导致核周区域中增大的囊泡和相应货物的积累，大大损害了生长因子受体信号传导的程度和质量。因此，Cdk5 抑制提供了一种全面干扰生长因子受体信号传导的综合方法，其优于对单个生长因子受体的特异性抑制。结论：Cdk5 抑制代表了一种有效的方法来改善索拉非尼反应并防止索拉非尼治疗在 HCC 中逃逸。值得注意的是，Cdk5 是一个在 HCC 中经常过度表达的可寻址靶标，并且通过 Dinaciclib，可以很容易地获得经过临床测试的 Cdk5 抑制剂。因此，我们的研究为临床评估索拉非尼和 Dinaciclib 的组合以改善晚期 HCC 患者的治疗状况提供了证据。

　　2008 年，多酪氨酸激酶抑制剂多吉美/索拉非尼的获批从根本上改变了晚期 HCC 患者的治疗方式。第一个获批的全身治疗使中位总生存期和放射学进展时间增加了约 3 个月。然而，由于反应率低和严重的副作用，成功是有限的。从那时起，通过将索拉非尼与阿霉素或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂等常规化疗药物相结合来提高索拉非尼疗效的努力仍未成功。此外，研究新疗法的临床试验，其中包括舒尼替尼、brivanib、和 linifanib作为 HCC 治疗选择，未能取代索拉非尼作为一线治疗。最近，Cdk4/6 抑制剂 palbociclib 在单独或与索拉非尼联合治疗 HCC 中显示出令人鼓舞的临床前结果。通过抑制细胞周期进程，palbociclib在体外和体内抑制了 HCC 进程。由于 RB1 的缺失导致对 palbociclib 的获得性耐药，建议对 RB1 完整的患者使用 palbociclib 治疗。此外，两种新的、有前景的多酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼有望作为 HCC 患者的二线治疗选择，并在临床试验中取得了令人鼓舞的结果。沿着这些思路，瑞戈非尼最近被批准用于治疗在索拉非尼治疗下进展的晚期 HCC 患者，并且卡博替尼有望在可预见的未来被批准作为二线治疗。此外，乐伐替尼是一种已用于治疗甲状腺癌的多酪氨酸激酶抑制剂，在 HCC 治疗中显示不劣于索拉非尼，因此被考虑用于一线 HCC 治疗批准。然而，迄今为止，索拉非尼仍是唯一的一线治疗药物；因此，寻找改善索拉非尼对 HCC 影响的方法至关重要。

　　在这里，我们建议将 Cdk5 抑制作为一种有前景的联合方法来提高多吉美/索拉非尼在 HCC 中的疗效。我们的结果提供了直接证据，表明 Cdk5 抑制通过干扰生长因子受体的代偿性激活来改善索拉非尼治疗。在癌症中通常观察到平行途径的激活以避免化学治疗。在 HCC 中，特别是 Ras/Raf/MEK/ERK 通路、PI3K/AKT/mTOR 通路、组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的激活和生长因子受体是逃避索拉非尼治疗的原因。因此，近年来，已经评估了索拉非尼联合抑制这些途径的效果。Ras/Raf/MEK/ERK 通路通常由 Ras 突变激活。因此，索拉非尼与 MEK 抑制剂的组合在临床前和临床研究中显示出一定的疗效，尤其是在 Ras 发生突变的情况下。此外，升高的 MAPK14 与对索拉非尼的不良反应有关，并且已证明抑制 MAPK14 会使索拉非尼治疗敏感。PI3K/AKT/mTOR 信号传导的激活可使 HCC 对索拉非尼的敏感性降低，索拉非尼和 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂的组合在 1/2 期研究中显示出令人鼓舞的结果。然而，其他研究报告了严重的副作用和未能提高总生存率。HDAC 抑制剂联合多吉美/索拉非尼在临床前研究中显示出有希望的结果，但随后的临床试验因严重毒性而不得不终止。总而言之，虽然已经有各种方法来提高索拉非尼的临床效果，但大多数都未能显示出显着的临床疗效。

　　重要的是，我们的结果揭示了 Cdk5 在 HCC 中干扰生长因子受体激活的一种作用模式，不同于经典的受体酪氨酸激酶抑制剂。通过干扰细胞内受体的运输，Cdk5 抑制——与厄洛替尼仅抑制 EGFR 的不成功相反——提供了一种阻止生长因子受体补偿性激活的全局方法。因此，我们的研究表明抑制 Cdk5 是提高多吉美/索拉非尼疗效的潜在选择。

　　总之，我们的研究表明，抑制 Cdk5 是一种有前景的方法，可以提高多吉美/索拉非尼在 HCC 中的疗效，可能有助于改善晚期 HCC 患者的治疗情况。微信扫描下方二维码了解更多：