奥希替尼治疗的NSCLC耐药机制

　　肺腺癌患者L792H和G796R的频率

　　我们回顾性地筛选了340名接受过奥希替尼治疗的肺腺癌患者。L792H突变6例(1.76%)，G796R突变2例(0.59%)。此外，6例L792H和1例G796R突变的患者中也有5例出现T790M的cis突变。在大量未服用奥希替尼的肺腺癌患者(5000例)中，只有1例不服用T790M的患者检测到L792H和G796R。

　　L858R/T790M/L792H-和L858R/T790M/g796r突变细胞对奥希替尼耐药

　　我们在顺式细胞中稳定表达EGFRL858R和T790M突变，分别为L792H和G796R突变，并评估这两个三级突变对药物敏感性的影响。测试了三种批准的EGFRtkisb-埃洛替尼、阿法替尼和奥希替尼；无抑制细胞增殖。与L858R/T790M双突变体的一半大抑菌浓度相比，当L792H和G796R突变体存在时，奥希替尼的L858R/T790M/L792H和L858R/T790M/G796R组合突变体的抑菌浓度分别增加了约25倍和110倍。奥希替尼不能抑制三次突变引起的EGFR磷酸化。

　　结构建模

　　我们研究了L792H和G796R分别与T790M顺式结合，对奥希替尼结合的影响。咪唑环H792在空间上和能量上阻碍了奥希替尼的甲氧基。R796笨重的侧链不仅在空间上阻碍了奥希替尼的共价结合，而且由于亲水性基团阻碍了药物的疏水性区域，在能量上也不利于结合。R796面对溶剂，但由于R796侧链位于由Phe795、Pro794和奥希替尼的油腻核形成的疏水子囊中，因而不能积极地向外旋转以避免阻碍。

　　克服L858R/T790M/L792H和L858R/T790M/G796R的耐药

　　我们筛选了各种药物组合，努力克服这两种突变的影响。的组合变构抑制剂EAI045和西妥昔单抗克服C797S突变的影响对一个L858R/T790M背景；8然而，无论是L792H还是G796R的药物敏感性组合或单独EAI045f和G。有趣的是，奥希替尼与西妥昔单抗结合减少了一半L792H突变体的大抑制浓度从222年到约38海里。此外，多西他赛等单一细胞毒性药物强烈抑制两种突变的细胞的增殖。

　　L792H和G796R突变在一名接受奥希替尼治疗的患者中同时存在

　　一名57岁不吸烟的女性被诊断为IV期肺腺癌并伴有脑转移。游离DNA(cfDNA)NGS鉴定EGFR20外显子中G796R和L792H；突变等位基因组分分别为2.97%和1.57%。这两种突变与T790M均为顺式突变，但在反式突变中相互存在。

　　奥希替尼治疗的NSCLC耐药机制的报道

　　我们使用关键术语奥希替尼或AZD9291和耐药机制搜索了MEDLINE和谷歌学者数据库。我们发现了30篇报告，共涉及300名患者。大多数非c797EGFR三级突变与其他EGFR突变同时存在，如L792H/F/Y同时伴有C797S/G/N、L718Q、G796S/R和/或F795C6。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼在哪儿可以买到？奥希替尼一般多少钱买到？一盒奥希替尼在老挝不到2000元。详情请扫码咨询：