奥希替尼的疗效至少与二线铂基化疗相似

　　EGFR基因20外显子790位氨基酸位置(T790M)苏氨酸被蛋氨酸取代降低了第一代EGFR抑制剂结合，占获得性耐药机制的一半以上。奥希替尼(AZD9291)7是一个口头，mutant-selective，第三代EGFRTKI共价抑制剂常见变异和耐药(T790M)形式的蛋白质，使表皮生长因子受体野生型，所以诱导减少频繁和严重的胃肠道和皮肤毒性与第一或第二代EGFRTKIs相比。在EGFR突变型非小细胞肺癌脑转移的各种动物模型中，奥希替尼也比其他EGFRTKIs更能穿透小鼠血脑屏障。奥希替尼在脑中的抗肿瘤活性已在I期BLOOM试验中得到初步报道。

　　在I期先兆试验中，对253例晚期NSCLC患者进行了奥希替尼的试验，这些患者在接受第一代EGFRTKI治疗后，有放射学证明疾病进展。在中央确诊的肿瘤T790M突变患者中，奥希替尼的有效率(RR)为61%，中位PFS为9.6个月。奥希替尼的活性也被报道在t790m阴性但较低的肿瘤中(RR为26%，PFS为3.4个月)。11日美国食品和药物管理局(FDA)批准了2015年11月奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者T790M突变，获得的数据的基础上2光环二期研究(extension12光环和AURA213)，显示效果在411年T790M-mutantNSCLC患者疾病进展期间或之后一个EGFRTKIRR=59%。基于这些结果，2016年4月，欧洲药品管理局(EMA)批准了同样人群使用奥希替尼。

　　奥希替尼的疗效最近在AURA3III期研究中得到验证，该研究比较了奥希替尼与铂培美曲塞化疗在419例T790M组织活检阳性的晚期NSCLC患者中，一线EGFRTKIs治疗失败。有效率显著提高(71%对31%；和PFS(10.1个月vs.4.4个月；风险比，0.30；P<.001)。最近，FDA和EMA批准奥希替尼用于在肿瘤活检或血浆中检测获得性EGFRT790M突变的患者。15，16奥希替尼对血浆中T790M突变且组织中EGFR状态未知的患者的疗效尚未被前瞻性地确定。此外，没有证据表明，根据分子进展(即根据实体肿瘤疗效评价标准[RECIST]，循环肿瘤DNA[ctDNA]T790M突变阳性，无疾病进展)切换治疗可能对治疗结果产生影响。

　　正在进行的III期FLAURA一线治疗试验(NCT02296125)比较了奥希替尼、埃罗替尼或吉非替尼作为EGFR常见突变患者的一线治疗，该试验将确定第三代EGFRTKI能否成为这些患者的一线标准治疗。在一组初治转移性egfr突变NSCLC患者中，奥希替尼80mg/d的I期先兆试验的初步结果显示，RR为67%，18个月PFS为57%。17这个活动优于55%的九个月PFS与吉非替尼治疗EGFR-mutantIPASS审判肺癌患者，18或68%afatinibLUX-Lung3审判，表明奥希替尼可能成为标准的功效EGFR-mutantNSCLC患者的护理作为一线治疗基底T790M地位的独立。

　　缺乏可用于分子评估的组织是日常工作中的一个常见特征，因为它发生在骨转移患者身上(因为样品脱钙会损害DNA质量)，据报道在高达50%的egfr突变的NSCLCs中也存在。其他困难的情况包括疾病进展时肿瘤的位置或大小不适合活检，或有并发症的风险，禁止再活检。此外，由于转移灶的空间异质性，单点活检可能不能代表一个特定患者的总体主要耐药机制。因此，在获得性耐药时，高达23%的肿瘤标本被报道为肿瘤基因分型提供了有限的、低质量的材料，并可能不能代表肿瘤的整个基因组图谱。

　　基于ctDNA分析的液体活检有许多潜在的应用，例如:(1)肿瘤分子分析的代理样本25；(2)靶向治疗疗效监测的潜在动态标志物；(3)耐药突变的早期发现28；实时采样多位点克隆进化。ctDNAT790M分析是奥希替尼预测结果的生物标志物。在最近的一项I期和II期先兆试验回顾性分析中，T790M状态根据中心血液检测基因分型使用整经法进行分析(T790M阳性结果的等位基因分数≥0.06%)。

　　该分析报告称，在第一代EGFRTKI治疗期间，奥希替尼的疗效与T790M研究是在血浆中进行还是在根据RECIST进行的疾病进展的EGFR突变患者的组织中进行相同，而T790M阳性的NSCLC患者的疗效有所改善。在T790M状态未知的患者中，ctDNAT790M阳性患者和T790M阴性患者中位PFS分别为16个月和4个月。奥希替尼对ctDNAt790m阴性肿瘤的疗效与IMPRESS试验中报道的标准二线化疗相似，具有更好的毒性。

　　根据ctDNAT790M结果，奥希替尼的预期疗效最近在一组先前接受egfr突变的NSCLC患者中进行了评估。在可评估的患者中，奥希替尼的部分缓解率为62.5%，6个月和12个月的PFS分别为66.7%和52%。这些结果与在肿瘤活检中检测到T790M突变的患者中使用奥希替尼的疗效相似，支持在这些患者中使用液体活检进行个性化治疗。

　　EGFR-mutantNSCLC的治疗患者的一个新的挑战是为了更好地理解是否原生质的进展(T790M-positivectDNA，液体活检)根据RECIST发生早于疾病进展，是否切换到奥希替尼只治疗血浆的进展的基础上，可以改善患者的总体结果与标准程序(治疗切换的基础上RECISTcriteria32)或与前期奥希替尼相比。根据RECIST，在疾病进展之外继续使用EGFRTKI治疗是可行的，并且可能会延迟抢救治疗，这突出了在确定放射疾病进展是否是转换治疗的最佳时间方面的挑战。此外，在这种情况下改用第三代EGFRTKIs是否会增加后续治疗的延迟时间，引入一种新的治疗算法概念，目前尚不清楚。值得注意的是，在T790M状态未知的肿瘤患者中，奥希替尼的疗效至少与二线铂基化疗相似，但毒性指标更好。

　　这些新的挑战我们的基础上启动了二期AZD9291(奥希替尼)治疗积极等离子T790MEGFR-mutantNSCLC患者(苹果)审判EGFR-mutant和EGFR-TKI天真的NSCLC患者2主要研究目标:(1)理解如果一个测序策略(吉非替尼奥希替尼紧随其后)的价值与前期相比奥希替尼关于临床疗效和脑转移的发生；(2)探讨液体活检是否可以成为RECIST定义疾病进展与疾病进展的新标准程序。最后，本试验还将根据病情进展时可选择的活检结果，探讨对奥希替尼获得性耐药的机制。奥希替尼多少钱一盒？一盒可以吃多久呢？详情请扫码咨询：