奥希替尼已为非小细胞肺癌患者使用

　　作用机制

　　奥希替尼不可逆地与几种EGFR突变体(T790M、L858R和19外显子缺失)结合，其浓度大约比野生型EGFR低9倍。在培养细胞和动物肿瘤植入模型中，奥希替尼对含有EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/19外显子缺失和19外显子缺失)的NSCLC系具有抗肿瘤活性，对野生型EGFR扩增也有一定的抑制作用。大鼠和犬的主要毒性靶器官是胃肠道、皮肤和眼睛。

　　临床药理学

　　健康志愿者单剂量服用奥希替尼后，晚期NSCLC患者单剂量和多剂量服用后，奥希替尼的药代动力学特征已得到证实。奥希替尼的血浆浓度-时间曲线(AUC)和高的血浆浓度(Cmax)下的面积在20~240mg剂量范围内呈比例增加(推荐剂量的0.25~3倍)。在癌症患者中，奥希替尼Cmax(Tmax)的中位时间为6小时(范围为3-24小时)。每天给奥希替尼一次，15天后达到稳态暴露，其累积量约为3倍。平均终半衰期约为48小时。

　　奥希替尼在体外的主要代谢途径是氧化(主要是CYP3A)和脱烷基。两种药理活性代谢物(AZ7550和AZ5104)已在口服奥希替尼给药后的血浆中被鉴定，每一种均为稳定状态下奥希替尼暴露量的10%。

　　群体药物动力学分析的基础上，没有临床药物动力学的显着差异奥希替尼观察基于年龄、性别、种族、体重、吸烟状态、温和(肌酐清除率60-89毫升/分钟)或中度(肌酐清除率30-59毫升/分钟)肾功能损害，或轻度肝损伤。

　　临床试验

　　FDA主要依靠来自两个单组、多中心临床试验的数据来确定奥希替尼的安全性和有效性：入选第一人类试验(FIH)扩大队列的患者亚组(AURAextension)和入选固定剂量、活动性评估试验AURA2的所有患者。所有患者均为转移性EGFRT790M突变阳性的NSCLC，在中心实验室通过cobas?EGFR突变试验v2检测到，这些患者均在之前的全身治疗(包括EGFRTKI)中进展。

　　奥希替尼的起始剂量为每天一次80毫克。根据RECISTv1.1，两项试验的主要疗效指标均被证实为ORR，并通过盲法独立中央审查(BICR)进行评估。反应时间(DOR)是一个额外的结果测量。安全性评估包括定期体检、实验室评估和心电图。

　　剂量选择的基础依赖于FIH先兆期试验中获得的数据，该试验包括三个不同部分：先兆期I，剂量递增部分(n=31)和剂量扩大部分(n=252)，然后是单剂量、活动估计部分(先兆期延长)。在先兆期的剂量递增和剂量扩大部分，患者接受奥希替尼的剂量为每天20-240毫克，并观察了所有剂量的抗肿瘤活性(客观肿瘤反应)的初步证据。根据AURAI期剂量递增和剂量扩大部分的数据，基于疗效和安全性的剂量反应模型，选择80mg作为推荐的II期剂量。

　　除了分析病人的疗效奥希替尼80毫克每日在光环扩展和AURA2，FDA审查数据的一个子集63例先兆期，以便更好地描述金龟子，鉴于光环扩展和随访时间短AURA2试验。所有63例I期先兆亚组患者均有转移性疾病，之前均接受EGFRTKI治疗，经cobas?EGFR突变试验v2检测出EGFRT790M突变阳性NSCLC，并接受奥希替尼80mg/d治疗。该亚组的平均暴露时间为8.1个月。在本亚组分析中，ORR和DOR的评估基于RECISTv1.1(13)的BICR评估。

　　一份上市前申请(PMA)补充剂已提交给FDA设备和放射健康中心，以支持扩大cobas?EGFR突变试验v2的预期用途和适应症，该试验用于检测非小细胞肺癌患者的EGFRT790M突变，而奥希替尼已为非小细胞肺癌患者使用。该装置是一种实时PCR测试，最初被批准作为辅助诊断试验，用于检测转移性NSCLC患者中EGFR19外显子缺失和21外显子(L858R)替代突变。

　　功效

　　基线疾病和病人在光环扩展特征如下：平均年龄62岁(范围、37-89)，女(66%)、白(38%)、亚洲(58%)，不吸烟者(67%)、世界卫生组织(世卫组织)性能状态0(34%)或1(66%)、腺癌组织学(97%)，1之前的治疗(30%)，和之前2个或更多的治疗(70%)。胸外转移部位包括肝(32%)、骨(51%)和脑(37%)。除了T790M外，体细胞EGFR突变还有19外显子缺失(71%)、L858R(25%)、G719X(2%)和S768I(2%)。

　　基线AURA2疾病和病人特点如下：平均年龄64岁(范围，35-88)，女(70%)、白(34%)、亚洲(63%)，不吸烟者(76%)，谁的性能状态0(40%)或1(60%)、腺癌组织学(95%)，1线之前的治疗(32%)，和之前2个或更多的治疗(68%)。胸外转移部位包括肝(26%)、骨(43%)和脑(41%)。除了T790M外，体细胞EGFR突变还有19外显子缺失(65%)、L858R(32%)、G719X(2%)和S768I(1%)。

　　FDA的主要疗效分析是基于411名AURAextension和AURA2患者，他们接受了至少一剂每天80毫克的奥希替尼。FDA根据BICR对ORR和DOR的分析见表1。在探索性分析中，奥希替尼的疗效在所有临床相关亚组中均存在，亚洲患者的ORR似乎更高[64%；95%置信区间(CI)；根据BICR评估n=247]比非亚洲患者(51%；95%可信区间，43-59；n=164；ref)。奥希替尼哪里购买？一般是在哪儿购买呢？详情请扫码咨询：