ALK药剂劳拉替尼和ROS1蛋白之间的结构和功能同源性

　　测序揭示了ROS1激酶结构域中的双重突变，即S1986Y。体外功能研究表明，具有S1986Y或S1986F突变的ROS1，尽管对克唑替尼和色瑞替尼具有抗性，但被劳拉替尼抑制。患者的临床反应证实了劳拉替尼对S1986Y突变的效力。ALK C1156Y突变是同源的，并且显示出与ALK相似的敏感性模式。我们扩展了这一类比，建立了一个预测TKI对潜在ROS1突变的功效的模型。这项研究揭示了在对克唑替尼产生后天抗性的一名患者中检测到的两个新的ROS1激酶结构域突变。功能研究表明，由S1986Y / F突变诱导的对色瑞替尼的交叉耐药性可以被第三代TKI劳拉替尼克服，如相应的间变性淋巴瘤激酶ALK突变所观察到的。

　　临床反应证实了这一结果。根据ALK和ROS1蛋白之间的结构和功能同源性，我们还为肿瘤学家提供了针对ALK抑制剂对预期在临床中出现的不同ROS1突变的敏感性的预测模型。随着克唑替尼最近被批准用于ROS1重组非小细胞肺癌患者的研究，我们可以预期在这种分子肺癌亚型中检测到的获得性耐药突变数量将增加。

　　因此，根据突变状态对ROS1患者的理论敏感性进行建模可以提供治疗指导并通过避免在新的耐药性突变存在时避免毫无价值的治疗而产生重大的临床益处。酪氨酸激酶或其下游效应子的改变驱动细胞内途径的激活，最终在肿瘤转化中。由于癌细胞可以严格依赖这些特定的改变来增殖，存活和侵袭，因此阻断其功能的能力已成为至关重要的治疗手段。这种生物学上的依赖，被称为致癌基因成瘾，已经在广泛的实体和血液系统恶性肿瘤中得到了证明。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，可靶向激活突变的一个证据是EGFR突变的肿瘤。后来，记录了ALK和ROS1基因重排，涉及这些基因的融合导致组成性激活激酶的异常表达，从而导致癌基因成瘾。

　　患有ALK和ROS1重排疾病的患者可以使用共享的酪氨酸激酶抑制剂治疗。一代克唑替尼，第二代色瑞替尼，布加替尼和第三代劳拉替尼已获批准或正在临床试验中评估。至于其他TKI，患者最终会对治疗产生抵抗力。针对这两种受体的并行治疗方法可以通过它们共同的系统发生起源来解释。 ALK和ROS1确实是进化保守的，并且在其ATP结合位点中具有77％的氨基酸同一性。在此，我们描述了一名患有NSCLC的患者具有获得性克唑替尼耐药性的ROS1融合基因。肿瘤测序揭示了新的S1986Y和S1986F突变的存在。给定上面提到的序列同源性，ROS1的密码子1986与ALK的密码子1156是等效的。

　　已经在耐克唑替尼的患者中报道了C1156Y ALK突变。该ALK突变体在临床前模型中也赋予塞来替尼耐药性，但在体外模型和临床环境中仍然对劳拉替尼尼敏感。因此，我们假设我们检测到的ROS1突变将表现出对不同ALK / ROS1 TKIs的叠加反应模式。对工程化Ba / F3细胞的实验证实了我们的猜想，并且该患者确实成功地接受了劳拉替尼的治疗。因此，我们预测了ROS1和ALK相应突变对不同TKIs的敏感性重叠。患者提供了书面知情同意书，参与了一系列活检样本的分子筛选研究MOSCATO（NCT01566019）和MATCH-R（NCT02517892）。两项试验均在古斯塔夫·鲁西癌症中心进行。劳拉替尼在III期临床试验中进行给药，招募患有ALK或ROS1重组NSCLC的患者，因此该患者在劳拉替尼（NCT01970865）的I / II期临床试验中注册。

　　该化合物对抗类似的C1156Y ALK突变的活性的体外证据。所示，尽管没有严格保守，但天然的1986 ROS1和1156 ALK密码子分别带有丝氨酸（S）和半胱氨酸（C）氨基酸残基。劳拉替尼一个月多少钱？在哪里购买？所以如果您有需要购买更加便宜的版本，可以添加下方微信，我们康安途会提供非常不错的购买。