奥希替尼的表皮生长因子受体突变分析和定量分析

　　这是一项试点研究，旨在评估t790m阳性egfr突变型NSCLC患者在EGFR-TKIs标准剂量失败后，临床标准剂量奥希替尼(80mg)治疗难治性LM的有效性和安全性。研究了奥希替尼的脑脊液穿透率和脑脊液egfr突变情况。纳入了经经典EGFR-TKI失败后疑似LM的t790m阳性患者。我们定义:(1)确定的病例为脑脊液中确认的癌细胞和EGFR突变，(2)可能的病例为脑脊液中持续未确认的癌细胞和突变，但通过放射学和/或神经学检查疑似LM。所有登记患者均获得知情同意。

　　评价疗效和安全性

　　开始使用80mg奥希替尼后2~4周，常规行脑磁共振成像(MRI)和腰椎穿刺，之后每1-3个月行胸部/腹部计算机断层扫描、脑MRI和腰椎穿刺。奥希替尼治疗的无进展生存(PFS)是基于系统评估(cns内/外疾病混合)。定期评估放射学、细胞学、神经学和EGFR突变的表现。通过以下因素评估神经变化:定向障碍(日期和时间、位置和姓名)、头痛、复视、失明、感觉异常、步态障碍和握力。

　　我们还进行了指鼻试验、眼动试验、脑膜征试验、Barre试验和触觉试验。根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版评价中枢神经系统外反应。由于中枢神经系统的影像学改变很难被外科医生评估，根据硬脑膜增厚、散发造影剂、心室扩张和/或至少两名医生确认的伴有实质性脑转移的表现，他们被评估为改善、稳定和进展。

　　奥希替尼的表皮生长因子受体突变分析和定量分析

　　我们通过抽取中枢神经系统外病变和脑脊液从每个肿瘤标本中分离出DNA。egfr敏感和T790M突变采用高灵敏度分析方法:肽核酸锁固核酸PCR钳法或突变偏倚PCR淬火探针法(Nagaietal，2005;(中村等，2011)。

　　所有脑脊液标本均在给药后6±2小时采集，同时采集血浆标本。使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定奥希替尼的脑脊液和血浆浓度。奥希替尼的脑脊液穿透率是根据脑脊液/血浆浓度来估计的。

　　病人

　　2016年4月奥希替尼获得批准后，我们共登记了13例患者(5例为最终病例，8例为可能病例)。年龄中位数为67岁(范围54-79)。所有肿瘤组织学均为腺癌。

　　egfr敏感突变类型为:19外显子10个(77%)缺失突变(Del-19)和21外显子L858R点3个(23%)突变。先前治疗方案和EGFR-TKIs(吉非替尼、埃罗替尼和/或阿法替尼)的中位数分别为4个(范围3-8)和2个(范围1-3)。之前有3例(23%)患者进行了WBRT。7名(54%)患者接受了抗脑水肿治疗(类固醇/甘油)。在登记前没有患者接受鞘内化疗、高剂量EGFR-TKIs或第三代EGFR-TKIs。

　　突变与治疗结果

　　13例患者均行cns外再活检确诊为T790M。在所有5例确诊病例中，脑脊液中检测到恶性细胞和敏感的EGFR突变，在这5例患者中有2例证实了T790M。奥希替尼对确诊的T790M中枢神经系统和外中枢神经系统病例(患者1和2)均有显著疗效，还观察到影像学改善、性能状况改善(PS)和神经学表现改善。

　　在三个明确的情况下与中枢神经系统外的T790M但不是CSF(例3-5)，疾病控制这两个领域都取得两种情况(例3和4)，在中枢神经系统而奥希替尼是无效的，尽管是有效的肺部病变在另一个案件中(病人5)。在所有八个可能的情况下(病人6-13)，疾病控制实现内外的中枢神经系统。6例(75%)和5例(63%)患者的中枢神经系统和中枢外神经系统均有改善。两名患者中有两名(10名和11名)的异常神经表现得到改善。2例PS较差的患者(7例和11例)的性能状况有所改善。

　　13例患者的平均PFS为7.2个月(95%置信区间:4.0，不确定)。7例确诊进展，6名患者目前正在接受治疗。CSF-T790M(+)组(9.6+7.8个月)的PFS较CSF-T790M(−)组(4.8个月、4.7个月、1.0个月)长。中位总生存率未达到。关于奥希替尼后治疗，只有1(8%)例选择比较好的支持治疗。在4例(31%)患者中，奥希替尼在病情进展后仍继续使用。有2例(15%)患者接受了细胞毒性化疗。在3例(23%)中枢神经系统病变进展的病例中进行了全脑放疗。

　　最终病例的脑脊液细胞学/突变状态。在CSF-T790M(+)病例中，奥希替尼启动后证实脑脊液能清除癌细胞和敏感/T790M突变。患者1(PFS:7.8个月)进展时经腰椎穿刺再次检测到癌细胞和L858R+T790M。患者2(PFS:9.6+月)在奥希替尼启动后9个月腰椎穿刺未检测到癌细胞和Del-19+T790M。在CSF-t790m(−)病例中，奥希替尼治疗后，CSF中的癌细胞和敏感突变持续呈阳性。

　　10个(77%)患者皮疹⩽等级2。甲沟炎⩽2级6例(46%)患者的观察。没有⩾3级AEs，腹泻，或肝功能障碍观察。1例确诊为间质性肺疾病(ILD，2级)，发生于欧莫替尼开始治疗2个月后。患者主诉因用力和大量咳嗽而呼吸困难。皮质类固醇治疗后，临床和影像学表现均有改善。未出现因ILD引起的剂量减少和o1剂量中断。

　　脑脊液穿透率

　　根据13例患者的25份样本，奥希替尼的脑脊液和血浆浓度(均值±s.d)分别为14.4±2.8nm和555.3±51.5nm。其中位数分别为8.1(范围1.6-56.6)nm和483.3(95.4-1267.0)nm。奥希替尼的脑脊液穿透率估计为2.5±0.3%(平均值±标准差)，中位数为2.0(范围为0.5-6.9)。奥希替尼多少钱一盒？一盒可以吃几天？一般的是怎么服用的呢？不知道服用禁忌的可以咨询康安途。详情请扫码咨询：