奥希替尼获得性化疗耐药性

　　虽然作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼已经成为治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗方法，但mcl1的上调可诱导对奥希替尼的获得性耐药。蟾毒灵是一种天然的地高辛样成分，从中药ChanSu中分离出来，被证明可以下调NSCLC细胞中的mcll-1。然而，蟾毒灵是否逆转NSCLC细胞对奥希替尼的获得性耐药尚不清楚。

　　在本研究中，蟾毒灵降低了奥希替尼耐药细胞的细胞活力并促进细胞凋亡。此外，蟾毒灵和奥希替尼联合治疗可恢复奥希替尼耐药细胞在体外和体内对奥希替尼诱导的生长回归和凋亡的敏感性。机制上，MEK/erk依赖的mcl1磷酸化和ku70介导的mcl1过表达在egfr突变的NSCLC细胞中产生了奥希替尼耐药性。在奥希替尼耐药细胞中，蟾毒灵可以调节ku70介导的MCL-1降解，但不能调节MEK/ERK/MCL-1信号。总之，我们的研究表明蟾毒灵通过抑制ku70介导的MCL-1过表达来消除对奥希替尼的耐药性，提示奥希替尼和蟾毒灵的联合可能是克服NSCLC细胞对奥希替尼获得性耐药的一种有效的额外治疗。

　　表皮生长因子受体(EGFR)突变激活的非小细胞肺癌(NSCLC)患者通常对第一代EGFR抑制剂如吉非替尼或埃罗替尼。不幸的是，瞬态响应，这些药物和药物抗性最终发生在几乎所有病人。因此，奥希替尼(AZD9291)，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，来抵消了这EGFR-T790 M突变。目前，奥希替尼已成为晚期NSCLCEGFR突变患者的一线治疗方法，但对奥希替尼的获得性耐药是不可避免的。奥希替尼获得性化疗耐药性的可能机制包括EGFR-C797S突变、MET扩增、HER2激活和PIK3CA突变。然而，对奥希替尼抗性的确切分子机制仍不清楚。

　　近期研究表明，在egfr突变型肺癌中，MCL-1过表达介导奥希替尼耐药。mcl1是一种抗凋亡蛋白，也是调控EGFR抑制剂耐药细胞(DTCs)出现的关键分子。在egfr敏感突变型肺癌细胞中，上调mcl1的表达可消除或减弱奥希替尼诱导的细胞凋亡。此外，联合抑制mcl1和EGFR可导致EGFR突变的NSCLC细胞凋亡。提示双抑制EGFR和mcl1可能是逆转奥希替尼获得性耐药的有效治疗策略。

　　蟾毒灵是蟾毒二烯内酯中的一种，是提取自蟾蜍皮肤和腮腺的中药ChanSu的活性成分。最近，蟾毒灵被证实可诱导多种类型癌细胞的细胞死亡。蟾毒灵通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT通路、下调Bcl-2、上调Bax和激活半胱天冬酶级联反应来诱导细胞凋亡。此外，在之前的一项研究中，我们发现蟾毒灵下调了NSCLC细胞中的mcl1。由于MCL-1的下调克服了对奥希替尼的获得性耐药，我们推测蟾毒灵可以通过抑制MCL-1恢复耐药细胞对奥希替尼的敏感性。

　　在这里，我们研究了奥希替尼和蟾毒灵对奥希替尼耐药的NSCLC细胞的影响，并阐明了可能的潜在机制。我们已经证明ku70介导的mcl1过表达是调节奥希替尼疗效的另一个关键事件。蟾毒灵通过抑制Ku70诱导mcl1降解，这可能在理论上阻止了对奥希替尼的获得性耐药。因此，我们为中医药治疗策略提供了新的见解，可以克服对EGFR-TKIs的耐药性。奥希替尼多少钱一盒？奥希替尼可以在哪儿买到呢？可以咨询康安途，康安途主要为患者提供肿瘤和肝炎的治疗药物的购买途径，是一种非常靠谱的购买渠道，有需要的患者欢迎咨询康安途，详情请扫码咨询：