奥希替尼在体外也是一种CYP3A的弱诱导剂

　　奥希替尼(Tagrisso)是一种高选择性、强效、口服生物利用度小分子药物。它是一种不可逆的表皮生长因子受体的抑制剂，EGFR酪氨酸激酶抑制剂突变的表皮生长因子受体，以及T790M耐药突变的表皮生长因子受体。奥希替尼已获美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗转移性EGFRT790M突变阳性非小细胞肺癌患者。奥希替尼在体外也是一种CYP3A的弱诱导剂。

　　在肿瘤患者中，奥希替尼被缓慢吸收，平均最大血浆浓度(Tmax)为6小时，口服清净为14.2L/h，体积分布约为997L，晚期半衰期约为48小时。单次口服20~240mg后，奥希替尼的平均峰值水平(Cmax)和曲线下面积(AUC)值按剂量比例增加。连续给药15天后观察到稳定状态下的三倍积累。

　　体外数据显示，对奥希替尼代谢的最高贡献者是细胞色素P4503A(CYP3A4/5；部分代谢(fm)CYP3A=54%5)，肾清除率贡献较小。奥希替尼可能与明显抑制或诱导CYP3A的药物相互作用，因此我们进行了强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外，由于奥希替尼在体外也是一种CYP3A的弱诱导剂，需要考虑它可能引起其他CYP3A底物暴露改变的可能性，特别是在给予多剂量时。此外，从体外输送实验数据，和一个基本的静态药物药物相互作用(DDI)分析表明，潜在的奥希替尼的抑制剂乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是可能的，但不太可能对有机阴离子的运输多肽(OATP1B1和OATP1B3)和有机阳离子转运蛋白2(OCT2)。因此，我们进行了一项临床研究来了解奥希替尼对BCRP底物瑞舒伐他汀暴露的影响。

　　进行了四项临床DDI研究，以告知奥希替尼的当前标签。这些DDI试验的研究设计概述在补充图S2中。作为一种受害药物，与伊曲康唑共服时观察到极少的CYP3A依赖性相互作用，而与利福平共服时观察到暴露显著减少。使用利福平的DDI研究结果表明，当与强CYP3A诱导剂共服时，建议调整奥莫替尼的剂量。作为一种作恶者药物，奥希替尼似乎对CYP3A底物辛伐他汀的影响最小，甚至没有影响，而对BCRP底物瑞舒伐他汀的影响不大。

　　本研究的目的是通过体外和体内药代动力学(PK)参数建立奥希替尼在Simcyp体内的人体生理药代动力学(PBPK)模型。通过匹配不同剂量方案下产生的临床PK血浆谱来验证PBPK模型。这个经过验证的PBPK模型被用来评估CYP3A抑制剂和诱导剂对肿瘤患者中奥希替尼作为受害者药物暴露的可能影响。

　　奥希替尼在体外也是一种CYP3A的弱诱导剂，研究人员还研究了多剂量口服奥希替尼与辛伐他汀或瑞舒伐他汀之间的潜在相互作用，以评估奥希替尼分别作为诱发或抑制CYP3A和BCRP抑制的潜在作用，并确认PBPK模型对临床数据的可预测性。最后，通过临床DDI数据和基于PBPK模型的评估，该模型分别用于预测与中、弱CYP3A诱导剂依非韦伦和地塞米松相互作用的可能结果，并告知奥希替尼在与强CYP3A诱导剂联合用药时的剂量调整。奥希替尼哪里购买？奥希替尼的仿制药在哪儿可以买得到？详情请扫码咨询：