阿法替尼和奥希替尼的联合不能根除耐药细胞

　　阿法替尼和奥希替尼的联合不能根除耐药细胞，研究发现，使用阿法替尼和奥希替尼双阻断剂可以通过Del19清除Ba/F3癌细胞，表明该联合用药可以防止对这两种药物产生耐药性。与联合处理相比，单独奥希替尼主要产生C797S突变的耐药克隆，阿法替尼单独产生T790M的耐药克隆。事实上，据报道，来自对阿法替尼耐药肿瘤的组织样本经常携带二级T790MEGFR突变，比率为50%。此外，20-30%接受奥希替尼治疗的患者获得耐药并伴有C797S突变。考虑到这些结果，使用阿法替尼和奥希替尼双阻断EGFR可能是预防继发EGFR突变依赖性耐药的临床相关解决方案。

　　此前有报道称，几种联合疗法可以克服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tkis)的耐药性，这取决于EGFR的二次突变或其他机制，如旁路信号传导。另一种EGFR-tki,brigatinib或变结构EGFR抑制剂EAI045可以克服T790M和c797s阳性的三突变耐药克隆，特别是与抗EGFR抗体西妥昔单抗结合时。另外，我们和其他人提出，两种不同类型的EGFR-tkis的组合可能会阻止次生EGFR突变依赖耐药克隆的出现。Ercan等和Uchibori等也报道了吉非替尼和奥希替尼联合应用可防止EGFR突变L858R的Ba/F3耐药克隆的出现。第三代EGFR-tkis在EGFR中与半胱氨酸797形成共价键；因此，这可以防止T790M突变介导的ATP亲和力增加。或者，无论C797S突变是否存在，第一代或第二代EGFR-tkis都可能与EGFR中的蛋氨酸793形成氢键，竞争性地抑制ATP结合在ATP结合袋中。本研究中使用的第二代EGFR-tkiafatinib和第三代EGFR-tki奥希替尼在联合治疗中可能与突变的EGFR的ATP结合囊袋竞争结合，使得这两种药物在EGFR继发突变介导的劣势上可以互补。

　　与奥希替尼和阿法替尼联合治疗相比，阿法替尼耐药后奥希替尼序贯治疗不能完全消除Ba/F3细胞，也不能减少耐药克隆的发生。出现奥希替尼耐药后，阿法替尼序贯治疗也出现了这种情况。临床观察发现，在继发t790m阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，阿法替尼与奥希替尼联合治疗获得了长期总生存率。然而，另一份报告显示，20-30%的二次治疗的奥希替尼患者获得耐药并伴有C797S突变。因此，为了完全根除突变的egfr依赖细胞，本研究提示初始使用奥希替尼和afatinib联合使用比序贯使用更有效，这需要在未来的临床试验中进行验证。

　　本研究还发现，Del19/T790M/C797S三重突变的细胞对奥希替尼和afatinib的联合应用也具有耐药性。Niederst等曾报道，当T790M和C797S位于不同的等位基因(即转位)上时，第一代和第三代EGFR-TKIs的组合可以防止T790M/C797S双重突变的NSCLC细胞的增殖。然而，当T790M和C797S位于同一等位基因(即cis位置)时，第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗效果有限。Piotrowska等报道，44/46例可评估患者(98%)T790M和C797S在同一等位基因上，提示耐药顺位更为常见。基于这些观察结果，我们推测本研究中对阿法替尼和奥希替尼耐药的细胞均存在顺式位点的T790M和C797S突变。这意味着阿法替尼和奥希替尼的联合不能根除耐药细胞，从而导致T790M突变。

　　阿法替尼和奥希替尼的联合不能根除耐药细胞，Ba/F3细胞是研究EGFR对EGFR-tkis继发突变依赖性耐药的有限模型。在实际的临床环境中，可能会发生其他耐药机制，如旁路信号传导、上皮-间质转化或egfr下游激活。因此，egfr双重封锁策略在这些情况下可能不太有用，可能需要其他组合策略。奥希替尼哪里购买？仿制药可以在康安途买到吗？详情请扫码咨询：