尼达尼布及其主要代谢产物的药代动力学特征

　　群体药代动力学分析研究了非小细胞肺癌和ipf患者群体中尼达尼布及其主要代谢产物的药代动力学特征。包括4个ii期和iii期临床试验的数据。总的来说，在最终的模型中，对分析试验数据的预测性检查可以很好地捕捉到整体和协变效应亚群中的尼达尼布暴露，因此被认为足以预测尼达尼布暴露的总体和协变效应亚群。吸收速率(ka)相对于消除速率(ke)较慢，说明药物代谢动力学呈现翻转过程，吸收是消除一滴血的速率限制过程。虽然实验数据并没有明确区分触发器和非触发器药代动力学，但我们寻求触发器解决方案的原因是:

　　(1)非触发器相关参数的估计可以使用不同的初始参数值，但是对于触发器解决方案来说，ofv一直较低。

　　(2)在最终模型中应用非触发动力学时，得到了v2(10,700l)和ka(ii期试验数据为1.641/h)的极值估计，而其他固定效应参数(包括协变量效应)的变化较小。

　　(3)静脉注射后，药代动力学显示多房室结构，输注结束后血浆浓度急剧下降，但末端半衰期基本上与口服给药重新分布后的末端相当。虽然与静脉注射相比，滴入口服给药后尼达尼布的最终半衰期应该更长，但口服和静脉注射后的尼达尼布血浆情况表明，至少有一些分配过程以及从中心室的消除过程比吸收过程更快。由于一房室模型不能模拟来自(深)外周房室的再分布，人们认为触发器解决方案更具代表性，更适合所选择的结构模型(另见基于静脉注射数据的一房室模型药代动力学参数在线资源表s4)。

　　(4)最后，采用一室模型来描述稳态(平均)暴露和评估内外因素的影响，并遵循数据支持的最简单模型原则。采取必要措施实施两室甚至三室模式会增加复杂性，但人们并不认为这种复杂性会超过预期的效益。总的来说，所选择的建模方法更多的是经验性的而不是机械性的(例如，iv数据并不完全支持吸收速率限制)。然而，这种方法被认为适合于识别接触改变的尼达尼布亚种群，并为接触反应分析指导标记建议提供了有价值的依据。目前，没有任何假设可以解释在被调查的亚洲亚人群中观察到的暴露量小到中等程度增加(高达33%)的潜在机制。试验数据集中没有包括日本病人。

　　目前的分析表明，虽然按转氨酶或胆红素水平高低分类的轻度肝损害，显示出一个微弱的趋势，即接触更多的尼达尼布，尼达尼布及其主要代谢产物的药代动力学特征，但它不符合基于正向包含-反向消除程序的重要标准，最终模型将包括在内。然而，有限数量的轻度肝损害患者(9.7%包括患者)和缺乏潜在肝脏疾病的信息不允许对这种影响进行强有力的评估。同样，数据不允许对中度肝功能损害进行强有力的评估，也没有严重肝功能损害患者的数据。肝硬化患者专门的肝损害试验的最新数据表明，在轻度或中度肝损害患者中，接触尼达尼布的人数分别增加了近2倍和8倍，分类依据child-pugh分类。目前的模型显示肝转移患者(n=145)对药代动力学没有显着影响。因此，如果与肝损害的其他指标相关联，尽管单独的肝转移并不被认为会影响尼达尼布的药代动力学，但是尼达尼布的药代动力学可能受到影响。

　　由clcr测定的肾功能，在计算体重后，对药代动力学没有显着影响。这与肾排泄在消除药代动力学中的作用不大一致。通过考虑潜在的个体试验效应，评估了疾病(ipf对nsclc)或同时化疗(多西紫杉醇或培美曲塞)对尼达尼布的影响。结果表明，试验特异性差异的接触和吸收不能解释的潜在疾病或伴随治疗。生物利用度的差异不大可能与同步化疗有关，因为单一疗法试验中的患者被估计具有与联合疗法试验中相同的生物利用度。同样，疾病指征效应不明显，因为ipf试验的生物利用度估计与nsclc试验相同。

　　与第三阶段试验相比，第二阶段试验中估计的吸收速率常数高出两倍，也没有表明存在指示或通讯效应，这可能是因为这些试验中的剂量后样本数量较多(每次访问最多两个样本，而每次访问一个样本)。第三期临床试验中稀疏的药代动力学取样和与化疗输注相关的时间(间隔1周)，以及联合药物的合作伙伴缺乏血浆暴露，不允许进行适当的药物-药物相互作用(ddi)评估。专用i期ddi试验以前显示，尼达尼布与多西紫杉醇或培美曲塞之间没有显着的药代动力学相互作用。

　　在这方面，这项分析证实了在第三阶段试验中，使用长期尼达尼布治疗的第一阶段ddi试验结果。尽管bibf1202体内暴露试验的效价较低，但是其角色塑造的药代动力学，包括与尼达尼布的相互依赖性以及鉴定相关的内在和外在因素，是这项分析的次要目标，因为不能排除bibf1202暴露对人体整体效应的微小贡献，而且内在和外在因素的影响可能导致临床相关的bibf1202暴露增加。来自早期生物利用度试验的数据表明，在首过代谢过程中bibf1202的实质性形成。通过假设系统bibf1202的形成速率与前人研究数据估计的速率相同(系统形成速率的固定参数)，利用最终的电流模型系统地估计了等离子体中约8%的bibf1202。

　　在一项专门的吸收、分布、代谢和消除(adme)研究中，niterdanib和bibf1202的血浆浓度-时间曲线相似，产生的代谢比率接近1的auc和cmax[16]。由于bibf1202的药代动力学直接受到尼达尼布药代动力学的影响，尼达尼布及其主要代谢产物的药代动力学特征，影响母体化合物的共变量也间接影响bibf1202的药代动力学。大多数影响bibf1202暴露的内在和外在因素，都以类似于尼达尼布的方式发生作用，导致其相应的代谢率发生边缘性变化。对bibf1202暴露的额外影响，特别是对少数民族人群暴露的较高差异(例如，与白种人相比，auc高141%，ss高印度人，auc高57%，ss高中国人和台湾人)，预计不会改变这一新陈代谢比率超过2-2.5倍。鉴于biinetdanib1202的体内效力明显较低，以及勃林格殷格翰与bibf1202的接触之间的密切关系，尽管biinetdanib1202的接触对人体的整体影响可能有轻微的贡献，但来自尼达尼布血浆药代动力学数据的结论被认为与解释尼达尼布疗法的临床效果有关。尼达尼布一盒多少钱？从哪儿可以买得到？详情请扫码咨询：