第三代egfr抑制剂奥希替尼是第一种突变型选择性抑制剂，已获得监管部门批准用于治疗egfr突变型肺癌患者。尽管开发了高选择性的第三代抑制剂，获得性耐药仍然是一个重大的临床挑战。最近，我们和其他人发现了一种新的奥希替尼抗性突变，g724s，这是体外筛选中没有预测到的。在这里，我们研究g724s如何赋予对奥希替尼的抵抗力。
g724s如何赋予对奥希替尼的抵抗力实验设计:我们结合基于结构的g724s预测模型和两个最常见的egfr激活突变，exon19缺失(ex19del)和l858r，体外药物反应模型和病人基因组分析。与我们的模拟结果一致，ex19del/g724s转换的细胞系对奥希替尼有抵抗力，而l858r/g724s转换的细胞系对奥希替尼敏感。随后的临床基因组分析数据进一步表明，g724s与ex19del有关，而与l858r无关。
此外，我们证明ex19del/g724s对afatinib保持敏感性，但对erlotinib不敏感，这表明在疾病复发时患者可能有治疗方法。结论:总之，这些数据表明，g724s是ex19del环境下出现的等位基因特异性耐药突变，而不是l858r。我们的结果从根本上重构了靶向治疗耐药性的问题，从一个侧重于“耐药突变”对到一个侧重于“激活突变-耐药突变”三重奏。这对临床肿瘤学有广泛的影响。
C797突变为丝氨酸可以阻止奥希替尼和egfr激酶结构域之间的共价加合物的形成。我们和其他人也鉴定出g724s是奥希替尼耐药肿瘤的突变。与c797s不同，g724s不是基于体外研究预测的，g724s突变导致奥希替尼抵抗的确切机制尚不清楚。结构生物学最基本的原理是序列决定结构和结构决定功能。
为了确定经典egfr激酶激活突变(ex19del和l858r)、获得性g724s突变和奥希替尼抗性之间的关系，我们采用了一种综合的计算/实验方法。我们的研究结果表明g724s是一种抗性突变，与ex19del同时发生，而与l858r不同，从结构水平为这一过程提供了机制上的洞察。g724s如何赋予对奥希替尼的抵抗力你知道了吗？奥希替尼哪里购买？仿制药和原研药有什么区别？详情请扫码咨询：
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