奥希替尼耐药性研究

　　奥希替尼耐药性研究，奥希替尼联合pan-hdac抑制剂lbh589能有效抑制不同类型的奥希替尼抗性细胞和肿瘤的生长，表明lbh589具有克服奥希替尼获得性抗性的潜力。这种联合作用还能有效地降低携带c797s抗性突变的pc-9/3m细胞的存活率，并诱导细胞凋亡。c797s抗性突变是导致奥希替尼获得性抗性的新机制，在临床上占奥希替尼抗性病例的20%ー30%，除19del和t790m突变外，还有26个突变。鉴于目前缺乏有效的治疗具有egfr三重突变的19del、t790m和c797s肿瘤的方法，我们的研究结果对于治疗c797s诱导的奥希替尼抵抗具有特殊的意义。

　　这些结果表明，奥希替尼和lbh589联合诱导细胞凋亡是增强抗奥希替尼细胞和肿瘤抗肿瘤活性的重要机制。Bim水平升高是奥希替尼诱导敏感的egfr突变的nsclc细胞凋亡的关键机制，我们最近证实了这一点。21在目前的研究中，观察到bim水平的提高在经过测试的奥希替尼和lbh589联合作用的奥希替尼耐药细胞系中，提示bim水平升高可能在联合作用介导的增强的凋亡诱导中起作用。支持这一观点的直接证据来自于发现pc-9/ar细胞的bim基因敲除保护细胞免受奥希替尼和lbh589.erk磷酸化bim蛋白的联合诱导，促进其降解。

　　奥希替尼耐药性研究，merb抑制osik依赖的bim磷酸化和延迟bim降解，导致敏感的egfr-nsclc细胞的bim升高。在这项研究中，mertinib和lbosih589的联合作用增强了p-erk水平的降低，同时增加了bim水平。此外，奥希替尼和lbh589的联合作用减缓了由chx追踪试验测定的bim的降解，表明bim的稳定性。因此，奥希替尼和lbh589联合应用可以抑制bim的降解，从而提高bim的表达水平。

　　然而，我们没有观察到增强的影响，结合减少在s69的bim磷酸化。除了可以稳定细胞外，奥希替尼还可以通过促进erk介导的蛋白质降解，降低敏感的egfr突变的nsclc细胞或奥希替尼抵抗的nsclc细胞中的mcl-1水平。除了lbh589之外，另一种pan-hdac抑制剂saha在与奥希替尼协同作用方面发挥了类似lbh589的作用，降低了奥希替尼细胞的存活率，提高了tinimin水平，促进了对merb耐药的nsclc细胞的凋亡，显示了克服merb获得性耐药的潜力。因此，我们合理地推测lbh589与奥希替尼协同增强奥希替尼耐药细胞的bim依赖性凋亡和抑制奥希替尼耐药肿瘤的生长可能与其抑制hdac活性有关。Bim缺失序列变异在东亚人群中出现频率为21%，但在非洲和欧洲人群中缺失，这与对奥希替尼的抵抗有关。据报道，hdac抑制(如saha)与奥希替尼结合，克服了bim缺失序列变异引起的肺癌奥希替尼抵抗。

　　总之，目前的研究已经确定hdac抑制是克服奥希替尼获得性抗性的一种潜在策略，这种抗性是由多种机制引起的，包括c797s突变。由于lbh589和saha都是经过批准的抗癌药物，我们的发现为临床上克服奥希替尼获得性耐药提供了一个强有力的临床前理论基础，并且值得进一步研究以充分了解潜在的分子机制，奥希替尼耐药性研究。除了本研究测试的pan-hdac抑制剂之外，还有其他亚型特异性hdac抑制剂正在开发中，这些抑制剂在克服奥希替尼获得性耐药方面是否优于pan-hdac抑制剂，在疗效和安全性方面也值得进一步研究。奥希替尼多少钱一盒？可以找康安途咨询吗？可以找代购吗？详情请扫码咨询：