靶向药物阿法替尼的临床药代动力学和药效学

　　阿法替尼是一种口服，不可逆的ErbB家族阻断剂，与表皮生长因子受体（EGFR），人EGFR（HER）2和HER4的激酶结构域共价结合，导致酪氨酸激酶自身磷酸化的不可逆抑制。对健康志愿者和晚期实体瘤患者的研究表明，每日一次阿法替尼具有与时间无关的药代动力学特征。靶向药物阿法替尼的最大血浆浓度在口服给药后约2-5小时达到，然后至少以指数方式下降。食物可减少阿法替尼的总摄入量。

　　在20-50毫克的临床剂量范围内，阿法替尼暴露增加略多于剂量比例。阿法替尼代谢极少，未改变的药物主要在粪便中排泄，尿液中约5％。除母体药物阿法替尼外，人血浆中的主要循环物质是与血浆蛋白质共价结合的加合物。有效消除半衰期约为37小时，与多次给药后血浆浓度 - 时间曲线（AUC）下面积的药物暴露累积2.5至3.4倍一致。阿法替尼的药代动力学特征在一系列患者群体中是一致的。

　　年龄，种族，吸烟状况和肝功能对阿法替尼的药代动力学没有影响，而女性和体重低的患者对阿法替尼的接触增加。肾功能与阿法替尼暴露相关，但是，性别和体重，严重肾功能不全患者的影响大小（AUC增加约50％）仅与阿法替尼暴露时不明原因的患者间变异程度轻微相关。阿法替尼作为药物 - 药物相互作用的受害者或实施者具有较低的潜力，尤其是细胞色素P450调节剂。然而，用有效抑制剂或P-糖蛋白转运蛋白诱导剂的伴随治疗可影响阿法替尼的药代动力学。在剂量为50毫克时，阿法替尼不具有致心律失常的潜力。用强效抑制剂或P-糖蛋白转运蛋白诱导剂的伴随治疗可以影响阿法替尼的药代动力学。

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