奥拉帕尼(lynparza)的耐药机制

　　绝大部分癌症患者治疗失败的原因是肿瘤耐药性的产生。PARP抑制剂奥拉帕尼（lynparza）作为临床中一种新型疗法，导致它耐药的原因有哪些呢？目前报道的PARPi耐药机制主要有以下几种：（1）PARPi外排增加。奥拉帕尼的长期用药会使得小鼠肿瘤模型P-gp蛋白表达上调，导致细胞内药物摄入降低、外排增加，从而导致药物浓度降低，产生耐药。

　　（2）PARP1和PARG蛋白损伤。PARPi的主要靶标是PARP1 和PARP2。由于靶点突变、缺失使得药物不能很好的结合和发挥抑制功能是小分子靶向药物耐药的主导因素。但目前关于PARP 表达、PARP1点突变或PARG 缺失导致PARP抑制剂耐药的报道较少。研究认为PARP1 的点突变导致PARP1 捕获能力的降低是PARPi耐药性产生的原因之一。

　　（3）同源重组修复途径的从新激活。A、BRCA1/2功能重新激活。B、切除抑制的丧失。BRCA1和BRCA2都对HR途径至关重要，然而BRCA1的功能缺失，可以通过调节非同源末端连接(NHEJ)伴随因子来绕过，从而导致HR的重新激活。（4）复制叉保护机制的恢复（复制叉稳定性增加）.复制叉稳定性增加是PARPi的一个重要原因，最典型的是Pax2反式激活域相互作用蛋白（PTIP）缺失减少MRN向停滞的复制叉的募集，从而保护复制叉免于降解并最终赋予对奥拉帕尼的抗性。

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