普纳替尼能克服哪些突变导致的慢粒白血病耐药？

　　TKI的应用改变了慢粒白血病（CML）的治疗模式，但TKI耐药是CML患者治疗失败的原因和难题之一。bcr-abl激酶区突变是导致耐药的主要原因，目前已发现的突变类型较多，其中T315I占TKI耐药所有突变类型的4%~19%。虽然突变种类很多，但并非每种突变都会导致耐药。同一位点由不同的氨基酸替代（如F317C、F317L和F317V）产生的耐药性不同。不同突变患者预后不同，P环突变和T315I突变患者具有更差的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）时间。

　　O'Hare等发现点突变的OS和PFS明显高于双突变或复合突变，突变点位于P-loop上的患者OS和PFS最低，其次为T315I及无突变。目前，针对T315I突变耐药逆转的策略主要包括：（1）普纳替尼为第三代TKI，对目前的abl激酶区突变均有作用，包括T315I、F317L、Y253H、F359V/C、E255K/V和V299L；其通过多位点同时作用，克服了单个突变位点的作用。

　　目前研究发现，其对FLT3、FGFR、Src家族激酶、RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导了白血病细胞凋亡。PACEⅠ期及Ⅱ期试验发现，普纳替尼对经过多种治疗的CML患者，包括慢性期（CP）、急性期（AP）、急变期（BP）或Ph+急性淋巴细胞白血病患者有明显的抗白血病作用，超过90%的患者曾接受过至少两种TKI的治疗；（2）2015年2月英国Nature杂志发表论文证实阿昔替尼，一种当前被批准用于治疗晚期肾癌的TKI，可有效清除CML患者T315I突变的白血病细胞。

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