导致艾乐替尼(Alectinib)耐药的原因有几个？

　　艾乐替尼（Alectinib）是罗氏公司的ALK/RET抑制剂，批准用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。艾乐替尼的ALK继发性耐药突变都位于ALK基因第23外显子，最常见同时也是耐药性最强的是溶剂前沿突变G1202R，通过空间位阻限制TKI结合激酶活性部位；其次是V1180L突变（减弱范德华力）和I1171N/S/T突变（氢键断裂）。

　　1）旁路信号通路激活。主要有EGFR突变，NRG1融合，KRAS突变，NRAS突变，BRAF突变，MET扩增，ROS1融合, TP53突变合并MYC扩增,KIT扩增等。2）表型改变。如腺癌向小细胞肺癌转化，腺癌向鳞癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（EMT）等，需要用电镜观察结合免疫组化标记证实。腺癌向小细胞肺癌或鳞癌转化的特异性免疫组化标记物有TTF-1、Syn和CD56。上皮细胞向间叶细胞转化的免疫组化标记物为E-cadherin（+）和Vimentin（-）。

　　NSE（神经元特异性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素释放肽前体）这二种肿瘤标志物在小细胞肺癌患者血清中都呈现不同程度的高表达，其中NSE的敏感性最强，ProGRP的特异性最强。NSE和ProGRP联合检测时，敏感度和特异性高达92%。对肺鳞癌特异性较好的标志物有鳞癌细胞抗原(SCC)和细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)。3）其他。肿瘤微环境的变化，药物代谢影响等。以上就是艾乐替尼的主要耐药机制。

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