如何逆转来那度胺/雷利度胺耐药？

　　来那度胺（雷利度胺）是第二代免疫调节药（IMiD），目前在一线、维持、复发/难治骨髓瘤治疗方案中属于关键药物，在过去10-15年中与蛋白酶体抑制剂（PIs）联合使多发性骨髓瘤患者的预后得到显著改善。然而，骨髓瘤患者的疾病根除仍然遥不可及，对新药产生耐药性的患者预后较差。因此，制定策略以克服对已批准药物如雷利度胺的耐药性，仍然是改善复发和/或难治性疾病患者预后的重要焦点。

　　雷利度胺耐药的骨髓瘤模型临床前研究表明，雷利度胺上调了典型的WNT/β-catenin信号通路，这也是雷利度胺出现耐药的重要原因。由于第一代IMiD沙利度胺抑制WNT/β-catenin信号通路，为临床前将沙利度胺添加到雷利度胺中提供了理论依据，既提高了雷利度胺的敏感性，又克服了其耐药性。此外，尽管沙利度胺和雷利度胺都是IMiD，但它们也具有不同的性质，可能是互补的。

　　比如，沙利度胺可能是一种更有效的血管生成抑制剂，而雷利度胺对促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α的抑制作用较强，对T细胞的活化和增殖有较强的抑制作用。每种药物的剂量限制毒性也相对不重叠，因为沙利度胺更多的是引起外周神经病变，而雷利度胺更多的是会导致骨髓抑制。基于此，我们进行了一项来那度胺、沙利度胺联合地塞米松（DLT）治疗≥1线的复发和/或难治性MM患者的1/2期临床试验，并提出将沙利度胺联合来雷利度胺胺会提高来那度胺敏感性以及克服其耐药性的生物和临床假设(NCT00966693)。

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