为何仑伐替尼与可瑞达具有协同作用？

　　肝癌是全球排名第二的恶性肿瘤，每年导致近75万人死亡。仑伐替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDFGR-α、RET和KIT。基于仑伐替尼对比索拉非尼治疗不可切除HCC显示出非劣效性的REFLECT研究，仑伐替尼已获批晚期HCC一线治疗适应证。而抗PD-1单抗可瑞达单药已经在全球获批用于多种实体瘤，包括HCC的二线治疗。

　　血管内皮生长因子（VEGF）通过抑制树突状细胞成熟下调T细胞活化，降低肿瘤中的T细胞浸润和增加肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而介导免疫抑制效应。使用靶向VEGF或VEGFR的抗血管生成抑制剂后，有望改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。在小鼠肝癌模型的研究中发现，仑伐替尼在免疫活性小鼠中的抗肿瘤活性优于其在免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性，且随着CD8+ T细胞的耗竭，抗肿瘤活性减弱。

　　在免疫活性小鼠中，仑伐替尼联合抗PD-1单抗治疗相比于两药单用，肿瘤退缩更明显，缓解率显著更高。单细胞RNA测序分析显示，仑伐替尼联合或不联合抗PD-1单抗，可以降低单核细胞和巨噬细胞的比例，增加γ干扰素诱导的CD8+T细胞比例。这些数据提示，仑伐替尼具有免疫调节活性，与抗PD-1单抗联合使用具有协同作用，会增加抗PD-1单抗的疗效。

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