克唑替尼/赛可瑞耐药原因是什么？克唑替尼耐药后该怎么办？

　　服用靶向药物都有耐药的一天，克唑替尼也不例外，如果有患者服用克唑替尼(赛可瑞)一段时间后，突然出现消瘦，肠胃不好，恶心呕吐，双腿麻，浑身没有力气等症状，很有可能是耐药了。一般来说需要以肿瘤标志物的增长与否来判断是否出现耐药情况、但是单肿瘤标志物的指标不一定就能够确认是否耐药，最好的确认方法还是进行CT影像检查，看肿瘤是不是发生了其它部位的转移，如脑转移、骨转移等然后与之前的CT影像进行对比看肿瘤是否扩大与扩张。一般有以上情况就可以判断为耐药、反之则不一定耐药。

　　那么导致克唑替尼耐药的原因是什么呢？多种原因会导致耐药进展。克唑替尼的中位PFS约11个月，临床约40%的患者进展时表现为中枢神经系统进展为主，可见克唑替尼的入脑能力并不是太好。克唑替尼的耐药机制中约30-50%属于ALK占优势的耐药，是ALK靶点自身的改变；约45-50%是ALK不占优势的耐药，包括EGFR旁路激活，KIT基因扩增，或其他驱动基因突变；余下约25%的耐药是原因不明。若是EGFR、KIT或其他驱动突变导致的旁路激活，属于ALK不占优势的耐药，这时即使换用二代、三代ALK抑制剂也效果不佳，需要针对这些靶点突变用相应的抑制剂。若是ALK基因自身改变导致的耐药，属于ALK占优势的耐药，也就是说换用对应敏感的二、三代ALK抑制剂即可，常见的ALK二、三代抑制剂包括色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等。

　　对于克唑替尼耐药后的二线治疗，这4个药物在关健指标上均表现优异，无论是PFS、ORR、DOR还是脑转移控制率上，新药的表现都更上一层楼，因此可有效缓解耐药。那么确认耐药后怎么从这四种药品中进行选择?1、进行基因检测看是否有新的突变基因、然后针对突变基因用药。2、医生根据经验判断是否属于缓慢耐药阶段，采取加量或者直接更换靶向药物治疗。相较于克唑替尼，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼这些二三代ALK抑制剂：可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变；穿透血脑屏障的能力比克唑替尼强，颅内病灶控制好；继发耐药原因与克唑替尼相似，主要为ALK二次点突变、旁路激活和其他。

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