伊马替尼治疗GIST会产生耐药吗？

　　不可否认，在辅助治疗胃肠道间质瘤（GISTs）上伊马替尼(格列卫)表现出一定的可喜结果，尽管伊马替尼的疗效很好，但患者存在伊马替尼的原发耐药或继发耐药。原发耐药：伊马替尼治疗的最初6 个月内，肿瘤发生进展，这种进展往往是多病灶一起进展，继发耐药：肿瘤进展发生在开始伊马替尼治疗6 个月后，即初始治疗获得疗效，但6 个月后发生疾病进展，可以是局灶性的，也可以是多病灶耐药。

　　伊马替尼产生耐药的机制可能有以下方面：1）c-kit 及PDGFRA 出现新的突变；2）c-kit 基因扩增导致KIT 蛋白激酶过度表达；3）靶调节改变了受体酪氨酸激酶蛋白活化；4）某些GIST 存在功能性耐药，在体外对格列卫是敏感的。其中，PDGFRα 基因突变，尤其是第18 外显子D842V 点突变的GIST 患者常发生伊马替尼原发耐药。

　　另有研究发现KIT 或PDGFRα 基因二次突变，特别是激酶区的突变，是GIST发生伊马替尼继发耐药的最主要机制。Nishida 等对发生伊马替尼继发耐药的GIST 日本患者进行分析发现，约75%__的患者病灶KIT 激酶区中有等位基因二次突变。在一欧洲- 大洋洲的Ⅲ期试验中，12 %的患者最初对伊马替尼耐药，而且在平均随访25 个月时在最初对伊马替尼有效的患者中超过40%继发耐受。