奥希替尼(osimertinib)对所有的一二代药耐药患者都有效吗？

　　对于EGFR敏感突变的晚期或转移性NSCLC（非小细胞肺癌）患者，除了国产的埃克替尼外，NCCN指南推荐了5个EGFR-TKIs用于其治疗。这些TKIs包括第一代的吉非替尼和厄洛替尼；第二代的阿法替尼和达克替尼；第三代的奥希替尼。EGFR是NSCLC常见的驱动突变基因，既往研究显示对于携带EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKIs治疗显著延长患者的生存期。在741名IIIB/IV未经治疗的肺腺癌患者中，EGFR总突变率为50.2％；EGFR激活突变率为48.0％，其中共突变和耐药性突变占1.3%。其中p.T790M最常见于EGFR-TKIs初始治疗后的复发患者，这是目前已知的耐药机制。

　　在EGFR激活突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗中，第一代和第二代EGFR-TKIs临床获益明显。然而，中位持续时间9~15个月后，患者对这些抑制剂产生耐药性。其中EGFR p.T790M是主要的耐药机制，约50~70％的患者在吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼治疗后发生该突变。而第三代EGFR-TKIs可靶向EGFR T790M突变和EGFR激活突变。其中奥希替尼（osimertinib）基于AURA研究结果 [针对EGFR T790M阳性患者，其治疗的客观缓解率（ORR为61~71％、中位无进展生存期（mPFS）~10个月）]， 已获得FDA、EMA和NMPA批准用于治疗先前接受EGFR-TKIs进展后的EGFR T790M阳性患者。

　　奥希替尼用于晚期EGFR激活突变阳性的NSCLC患者一线治疗，mPFS达18.9个月，而标准的EGFR-TKIs治疗为10.2个月。其他几种三代EGFR-TKIs如olumitinib、abivertinib（AC0010）、rociletinib、ASP8273和EGF816正在开发中。然而，尽管患者能从第三代EGFR-TKIs获益，但在EGFR T790M阳性患者治疗约6~10个月后，不可避免地会出现疾病进展。

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