PARP抑制剂对奥希替尼耐药的肿瘤细胞更敏感

　　靶向治疗终逃不过耐药，尤其是3代EGFR-TKI奥希替尼耐药后将面临无药可用的困境，治疗更是棘手。肿瘤专家也在不断努力，多年来为耐药提供多个解决方案。近几个月，医学进展飞速，国内外又报道了几个TKI耐药的新应对方案。多个新颖、有效的治疗新药已在积极研究，今天就给大家大开眼界。2019年6月在Cell杂志上发表了麻省总医院LynnetteMarcar博士等人关于PARP抑制剂克服EGFR-TKI耐药机制的研究，打破了常规TKI耐药的治疗及研究思路，提醒大家其实把现有的药搭配好也有可能解救耐药！

　　PARP是一种 DNA修复酶，是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用。美国FDA已经批准了4个PARP抑制剂用于妇科肿瘤，其中奥拉帕利已在中国上市。研究中指出，在EGFR靶向药持续作用下，肿瘤细胞逐渐出现耐药，同时PARP-1和Rac1蛋白活性增加，抑制了NOX产生活性氧族（ROS）。通过抑制PARP-1可以增加ROS的产生量，从而引起肿瘤细胞凋亡。这也说明了为什么在EGFR-TKI耐药后，可以通过另一方案——PARP抑制剂来杀伤肿瘤。

　　研究结果得出，相比TKI敏感的肿瘤细胞，PARP抑制剂对TKI耐药的肿瘤细胞更敏感。另外，多种EGFR-TKI耐药的肿瘤细胞（包括T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等）对PARP抑制剂治疗都敏感，并且将PARP抑制剂联合奥希替尼还能达到增效的结果。有趣的是，在TKI完全耐药之前，肿瘤对PARP抑制剂的敏感性就已经在逐步增加。目前，一项PARP抑制剂联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的1期试验已经在国外开展（NCT03891615），可以期待下这种“超出想象”的攻克耐药方案带给我们的结果。

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