奥希替尼耐药后怎么办？如何逆转耐药？

　　说到EGFR，目前可及的最强保底TKI就是众所周知的3代TKI奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291），奥希替尼耐药后怎么办？首先，必须明确耐药机制，才能对症下药。C797S突变是奥希替尼耐药的一大原因。不过，奥希替尼的不同使用方法所引起的C797S突变又有不同。研究发现，奥希替尼在一线使用与后线使用时（即1/2代耐药后出现T790M突变时），所引起C797S突变的结构有差异。

　　奥希替尼在一线使用（初治）时，由于直接抑制了T790M，耐药后只会出现C797S的单突变（不伴有T790M），用1代TKI治疗有效。奥希替尼在后线用，耐药后多出现C797S的共突变（与T790M同时出现），又分为顺式（cis）和反式（trans）两种结构，其中反式结构可用1代+3代治疗。1代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）对C797S单突变治疗敏感，临床也有个案报道。78岁女性患者，晚期肺腺癌，EGFR19del，服用阿法替尼30个月后耐药。发现T790M突变，用奥希替尼，7个月后进展，基因检测发现C797S阳性，19del阳性、T790M无突变。

　　基于无T790M突变，患者再次挑战1代吉非替尼（250mg/天），达到PR部分缓解。本案例的奥希替尼虽未2线用，不过理论上来说，奥希替尼一线用只会出现C797S单突变，可简单的用1代药解救，再耐药后有可能测出T790M突变，是可以再用回奥希替尼的。这么安排用药顺序，患者可以有两次机会从奥希替尼获益。所以，从耐药机制来看，其实也提倡奥希替尼早用，耐药后处理更简单。

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