导致奥希替尼/AZD9291耐药的机制有哪些？该如何有效应对？

　　奥希替尼（AZD9291）可以克服T790M导致的一、二代EGFR靶向药耐药，但奥希替尼仍然不可避免的会面临耐药的处境。而随着科研人员的探究，奥希替尼的耐药机制都被挖掘出来，也有了相对应的处理方法，为临床处理带来更多的选择。下面就来了解一下常见的几种导致奥希替尼耐药的机制及其有效应对方法。

　　1. C797S反式突变。T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代EGFR-TKI靶向药（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）联合奥希替尼治疗。2. C797S顺式突变。T790M和C797S顺式同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗。3. 继发MET基因扩增。奥希替尼耐药后出现MET扩增，可以用MET抑制剂（克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼）联合奥希替尼共同治疗。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

　　4. 其他基因突变造成的耐药。以下三种情况，最新NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：无症状进展；有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身性（颅外）孤立病灶。另外，指南也推荐了阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR靶向耐药后的治疗方案。NCCN指南推荐“脉冲式”（短期内大剂量给药）厄洛替尼治疗EGFR脑软膜转移患者。在文献报道中，TKI加量治疗脑软膜转移展现了一定的疗效。

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