来那度胺(lenalidomide)的作用机制覆盖了肿瘤杀伤和免疫调节作用

　　许多研究表明来那度胺（lenalidomide）的作用机制，覆盖了肿瘤杀伤和免疫调节作用，但来那度胺并非“万能药”，对不同的细胞作用存在明显差异，了解其主要的作用靶位不仅可以更好地利用药物、也为靶向新药的研发提供思路。2010年日本的学者探索了沙利度胺副作用的主要机制，认为沙利度胺主要靶向结合cereblon（CRBN), CRBN与DDB1、CUL4A组合为E3泛素连接酶复合物，可以将细胞内连接的底物（Substrate）泛素化降解，随后发现来那度胺的主要作用靶点和沙利度胺一致。

　　药物对不同细胞的差异，取决于连接的底物蛋白，例如，在骨髓瘤细胞中底物蛋白是IKZF1/3，被泛素化降解后启动下游一系列凋亡途径，抑制骨髓瘤细胞恶性增殖。2012年发表文章，发现了来那度胺在DLBCL细胞中的结合底物IRF4蛋白，很好解释了药物对于GCB亚型和ABC亚型疗效的明显作用差异（GCB亚型的淋巴瘤对来那度胺反应迟钝，而ABC亚型对药物敏感）。

　　来那度胺（lenalidomide）的结合底物IRF4与BCR信号通路关联，提示了可能与BCR通路抑制剂（BTKi）存在协同作用。正是在此基础上，三种免疫靶向药物（来那度胺+伊布替尼+利妥昔单抗）的联合导致1+1+1>3的协同作用，推测可能成为DLBCL ABC亚型可供选择的chemo-free方案，难治/复发患者和初治患者的临床试验都在进行中，显示出强大的疗效和良好的耐受性。

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