劳拉替尼(Lorlatinib)对无论是否具有ALK突变的晚期NSCLC都有效

　　劳拉替尼(Lorlatinib)已在美国和日本获批用于先前治疗的ALK阳性晚期NSCLC。劳拉替尼起效的分子因素尚未确定，但临床前数据表明，ALK耐药突变可能是经治患者疗效的生物标志物。为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标，研究者根据先前TKI治疗和ALK突变状态，评估劳拉替尼的疗效。该项II期研究共招募228例ALK阳性NSCLC患者，其中30例ALK阳性的初治患者被排除在外，分析其余198例经治的患者。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗,139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗。

　　在EXP2-EXP5中使用患者的血浆和组织基因分型检测出许多不同的ALK突变。根据血浆基因分型，最常见的ALK突变是G1202R/del（42%），L1196M（24%），F1174X（24%），G1269A（18%）和I1171X（11%）。根据肿瘤基因分型，最常见的ALK突变是G1202R/del（40%），F1174X（20%），I1171X（13%）和G1269A（13%）。在临床前研究中，所有这些单个ALK耐药突变已被证明对劳拉替尼敏感。在新发肿瘤组织样本中观察到类似的ALK突变谱和频率。值得注意的是，ALK突变的频谱和频率与既往ALK TKI治疗方案相关。对于先前接受克唑替尼的患者亚组（EXP2-EXP3A），最常见的ALK突变是G1269A，F1174X和L1196M。而对于先前接受过一种或多种二代TKI的患者亚组（EXP3B-EXP5），主要的ALK突变是G1202R/del，其在cfDNA和肿瘤组织病例中检出率分别为53%和55%。

　　结果显示，约1/4的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在对一代TKI克唑替尼耐药的患者（EXP2-EXP3A）中，劳拉替尼在有和无ALK突变患者中的疗效相当（ORR血浆分型：73% vs. 75%；组织分型：73% vs. 74%）, 这提示对于大多数克唑替尼耐药的肿瘤，无论是否检测到ALK突变，劳拉替尼治疗均有疗效。

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