尼拉帕尼(Zejula)或可克服奥希替尼耐药

　　聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）是一种DNA修复酶，是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子，在其转录过程中发挥着关键的作用。美国FDA已经批准了4个PARP抑制剂，分别是奥拉帕尼（Olaparib）、尼拉帕尼（Zejula）、芦卡帕尼和多韦替利，其中奥拉帕利已在中国上市。人体内DNA损伤修复过程主要有两种机制：（1）PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复。（2）BRCA1/2基因参与的同源重组修复（双链修复）。

　　在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷，此时再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，即所谓的“合成致死”作用机制。2019年6月18号的Cell杂志上发表了麻省总医院LynnetteMarcar博士等关于PARP抑制剂克服EGFR突变NSCLC耐药机制的研究。EGFR突变肿瘤细胞在EGFR靶向药持续作用下，逐渐出现耐药，PARP-1和Rac1蛋白活性增加，抑制了NOX产生活性氧簇（ROS）。

　　而抑制PARP-1将增加ROS的产生量，导致肿瘤细胞凋亡。研究者发现多种EGFR耐药肿瘤细胞（T790M、MET扩增和上皮细胞-间充质转化等）对PARP抑制剂敏感，联合EGFR-TKI更可增强抗肿瘤效果。一项尼拉帕尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床试验（NCT03891615）已经开始，期待研究结果为我们带来一种新的治疗选择。尼拉帕尼目前已获批的适应症有复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌。

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