奥希替尼/泰瑞沙进展后如何处理是医患们的热议话题

　　EGFR三代药奥希替尼（AZD9291，泰瑞沙）在临床上运用广泛，疗效可谓称霸其他TKI，但是难逃耐药难题。随着耐药患者的增多，奥希替尼进展后如何处理也成为医患们的热议话题。目前针对3代EGFR靶向药（TKI）在后线使用耐药的机制研究较多。该文献主要讨论后线用奥希替尼耐药机制及处理。近年来，随着NGS（二代测序）的逐渐普及，3代TKI的耐药机制也正在广泛探讨，已有初步结果。

　　奥希替尼耐药原因：1）EGFR通路再激活。与EGFR相关的耐药机制主要是除T790M及敏感突变外，其他三级通路的激活，最常见的是C797S突变，在不同3代药（奥希替尼、rociletinib及HM61713）耐药后都可见到该突变存在。2）多种旁路及下游通路激活。比如MET扩增、PIK3CA突变，其他还有KRAS（G12，G13，Q16，A146），BRAF突变或融合、HER2扩增、FGFR/RET/NTRK1融合及细胞基因周期改变。3）病理类型转化。除了基因层面，奥希替尼耐药后也常会出现肿瘤组织病理类型发生转化，其中小细胞肺癌转化的发生率就有2-15%。其他还有鳞癌转化及大细胞神经内分泌癌转化。

　　奥希替尼耐药后治疗：耐药后第一步，先在影像学（CT）下进行进展模式判断，如果是无症状或有症状局部进展，NCCN指南建议继续用奥希替尼，同时配合局部治疗（放疗和手术）。对于多发转移及快速进展，NCCN指南推荐含铂双药化疗。最新的泛亚肺癌指南也推荐含铂双药化疗（推荐级别：I,A）或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗+阿特珠单抗（推荐级别：IV,C）。因此，针对奥希替尼耐药后处理，化疗还是目前临床考虑的大方向。除了化疗，为了提高疗效，临床上也逐渐摸索及报道了多个靶向治疗、新药研发等更有效的方案来克服耐药。

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