沃林替尼可以治疗EGFR基因突变耐药吗？

　　EGFR基因突变见于多种癌症，如肺癌、肠癌、乳腺癌和卵巢肿瘤等；EGFR抑制剂的上市使EGFR突变阳性的癌症患者，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）患者明显获益。在前瞻性III期临床试验中，EGFR靶向治疗与标准化学治疗相比可显著的延长无进展生存期（PFS），中位无进展生存期（PFS）可达9.7-13.1个月。然而，经EGFR靶向治疗10-12个月后，因为很难避免的出现EGFR抑制剂耐药，大部分患者疾病终究发生进展。

　　EGFR突变的NSCLC患者对EGFR抑制剂获得性耐药最常见原因包括T790M基因突变，其次为MET扩增，还有向小细胞转化、上皮间质转化（EMT）等。2017年上市的第三代EGFR抑制剂奥西替尼已经可以有效抵抗T790M突变产生的耐药性，但依然出现了再一次的耐药性，其中MET扩增是重要的耐药原因，研究发现5-30％的患者会发生MET扩增。

　　肿瘤就像一个占山为王的恶霸，通过一个广播发号施令，让它的小兵对正常组织烧伤掠夺，从而壮大自己。人类通过不懈努力发现了控制广播的开关--EGFR基因，并想办法制造出了EGFR抑制剂，使开关失效，打击肿瘤生长。但是肿瘤在原有广播开关失效后，启动了一个名为MET基因的新开关，恢复广播通讯后，继续为非作歹。当人们检测到MET扩增时，意味着肿瘤开启了新的广播开关，“恶霸”又能生长壮大了。针对MET扩增，人类也有了新对策，那就是联合应用MET抑制剂与EGFR抑制剂，让肿瘤的“新旧开关”都失效。

　　Savolitinib（沃林替尼，HMPL-504，AZD6094）是一种有效的、高选择性的口服MET抑制剂。动物试验已经明确了MET抑制剂在EGFR抑制剂获得性耐药中治疗的有效性，最近在早期临床试验上也传来了好消息。2019年美国癌症研究协会（AACR）年会汇报，有2个Ib期TATTON的队列研究初步发现：MET抑制剂Savolitinib联合奥西替尼治疗EGFR突变、T790M阴性、MET扩增的NSCLC患者，结果显示初步的抗瘤有效性和可接受的安全性。

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