伏立诺他对比瑞戈非尼在mCRC患者中的疗效

　　抗血管生成类药物已成为转移性结直肠癌（mCRC）治疗的重要可选策略之一。在化疗难治性mCRC中，抗血管生成类的口服多激酶抑制剂瑞戈非尼可改善患者生存，是目前国内外指南推荐的标准治疗手段。近年，细胞自噬与肿瘤发生发展间的相互作用受到较多关注，曾有研究报道表明，自噬抑制剂羟基氯喹（HCQ）通过自噬调节可改善结直肠癌中的泛素化蛋白质积累，从而增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他的抗癌活性。Ib期研究初步观察到，伏立诺他联合HCQ在治疗难治性mCRC方面具有较好的抗肿瘤活性和耐受性。该前瞻性、随机研究，旨在评估伏立诺他联合HCQ对比瑞戈非尼在mCRC患者中的疗效。

　　预计入组76例mCRC患者，随机分为每日伏立诺他 400 mg联合HCQ 600 mg治疗组，瑞戈非尼160 mg qd，每4周为一个治疗周期。若疾病出现进展治疗方案可交替应用。主要观察终点为mPFS。次要观察终点为mOS和不良反应事件。结果研究纳入42例患者，20例应用伏立诺他联合HCQ（5例交替应用瑞戈非尼），22例应用瑞戈非尼（13例交替应用伏立诺他联合HCQ）。至研究中期分析，38例患者可进行评估，中位年龄为58.4岁。伏立诺他联合HCQ治疗组和瑞戈非尼治疗组mPFS分别为1.9个月和4.35个月，mOS为伏立诺他联合HCQ治疗组6.77个月对瑞戈非尼组7.23个月。除联合治疗组观察到3例血小板减少，无特殊严重3～4级不良反应事件发生。

　　两组患者治疗后，均观察到了白介素（IL）-1b、IL-2、IL-6、IL-10、TNFα、IFN-γ减少但粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）增加的趋势，且对治疗有较好应答患者的基线MaxMAF（巨噬细胞激活因子）低于无应答患者。而对治疗存在应答的患者可观察到MaxMAF下降的趋势，在疾病出现进展后MaxMAF增加。相较于mCRC标准治疗手段瑞戈非尼，伏立诺他联合HCQ虽安全性较好，但并未进一步改善患者生存率。该研究结果尚待进一步亚组分析，以明确对伏立诺他联合HCQ治疗有响应患者的生物标志物。

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