吉非替尼/易瑞沙对脑部肿瘤转移疗效不好的原因是什么？

　　肺癌中约有85%是非小细胞肺癌(NSCLC)，其中30%~50%的NSCLC患者在疾病进展过程中,会发生脑转移。吉非替尼/易瑞沙是一种选择性EGFR络氨酸激酶抑制剂，作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的单药治疗，对NSCLC患者有较好的疗效，但是对于脑转移患者效果不够理想｡吉非替尼是P-gp和BCRP的底物，脑通透性低，脑暴露量小，如果提高脑内暴露水平可能会提高脑转移患者的疗效。临床前研究发现抑制P-gp和BCRP能够显著提高吉非替尼的脑通透性,增加脑暴露量，但对于具有P-gp抑制作用的上市药物对吉非替尼的口服生物利用度和脑通透性的影响尚不明确。

　　一项研究分析了16种具有P-gp抑制作用的上市药物对吉非替尼口服生物利用度和脑通透性的影响。研究发现。利托那韦能够增加吉非替尼的口服生物利用度,可能的解释是吉非替尼是CYP3A4的底物，利托那韦是CYP3A4的强抑制剂，能够降低吉非替尼的代谢，但利托那韦不能增加吉非替尼的脑通透性。而利福平是CYP3A4的强诱导剂，能够增加吉非替尼的代谢，降低吉非替尼的口服生物利用度，和文献报道的利福平能够降低吉非替尼口服生物利用度相符。其中部分抑制剂对血浆AUC和脑内药物AUC变化的影响不一致。

　　其原因可能是小鼠的个体间差异导致。临床剂量的具有P-gp抑制作用的上市药物虽然能够提高血药浓度，但是脑组织浓度并没有特异性增加，组织分配系数没有增加，说明在临床剂量下，这16种具有P-gp抑制作用的上市药物不足以抑制脑部P-gp,需要研究特异性更好和更安全的P-gp抑制剂。用脑游离分数校正吉非替尼脑内浓度，并和体外PC-9细胞的IC50进行比较，发现对照组[I]/[IC50]为0.27。本研究结果发现，脑部药物暴露量不足可能是吉非替尼治疗脑部肿瘤转移疗效不理想的原因之一｡

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