RET抑制剂能逆转奥希替尼(AZD9291)耐药吗？

　　随着第三代络氨酸激酶抑制剂奥希替尼（AZD9291）在FLAURE、AURA3等系列III期临床实验中获得里程碑式的成功，其广泛应用于临床治疗也势必迎来EGFR突变非小细胞肺癌治疗的新一轮的挑战——耐药！RET-融合基因突变正是其中一种。那么，RET-融合基因突变是否奥希替尼耐药机制中的一环？RET抑制剂能否逆转该类获得性突变所致的奥希替尼耐药？

　　2014年7月—2018年8月在MGH诊治的奥希替尼单药治疗后进展的共41例患者EGFR突变的非小细胞肺癌患者入组。分别以RET抑制剂（BLU-667）单药或联合GEFR-TKI(阿法替尼/奥希替尼)处理 PC9（CCDC6–RET）。BLU-667单药抑制RET磷酸化水平但不降低其下游通路ERK、AKT磷酸化活性，而联合阿法替尼或奥希替尼则可完全抑制ERK、AKT磷酸化，同时降低细胞增殖活性，其增殖曲线与经阿法替尼或奥希替尼处理的PC9细胞系相似。

　　同样的实验结果也在MGH134（CCDC6–RET）细胞系中观察到。此外，PC9（CCDC6–RET）和 MGH134（CCDC6–RET）细胞系对EGFR-TKI+卡博替尼的治疗组合同样敏感。由此得出结论，EGFR抑制剂联合RET阻滞剂可以克服CCDC6–RET融合基因突变所致的TKI获得性耐药。

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