关于米托坦治疗肾上腺皮质癌的作用机制的探索

　　像一些辅助治疗或者终末期肾上腺皮质癌(ACC)患者中描述的那样，米托坦是ACC目前药物治疗的基石。尽管已经用了50年了，但是对它的分子机制了解甚少。最近数据显示米托坦作用机制可能它导致呼吸链下调有关，不过导致这些变化的通路还是不明确，即便采用高通量基因表达技术，比如基因微序列和蛋白质组学。缺乏作用机理和药代动力学的数据。在FIRM-ACT研究中，其中有一项就是研究两种不同给药方案的米托坦剂量和血清浓度的相关性。

　　比较令人奇怪的是，大剂量的给药并没有使血清米托坦浓度产生明显差异，而且大剂量给药后副作用也很小。只有在没有接受过细胞毒类药物联合治疗的患者中，才能给药高剂量的米托坦治疗。由于人类米托坦酶代谢的差异从而导致血药浓度的个体变异，尽管这是第一个显示可能和CYPB26相关的证据。其它几个研究也显示，如果要发挥临床作用，米托坦浓度要达到14mg/L，而且要强制性的规律给药。最近研究表明米托坦通过细胞色素P450 3A4发挥作用。

　　P450 3A4在ACC患者治疗中具有重要影响，因为米托坦是最强的P450 3A4诱导剂之一，和米托坦合用能够降低很多药物的血药浓度（但不包括甾体类药物、降压药和抗生素）。米托坦毒性强，需要有经验的内科医生进行严密监测。在一些队列研究中对米托坦治疗的不良反应时间进行了系统的评估。然而，头晕眼花等其它一些中枢神经系统症状非常常见，事实上，很多患者都会出现胃肠道症状，需要积极处理，根据个体情况可以予以止吐药或者洛哌丁胺。尽管3/4级的毒性事件很少发生，但是个别患者也出现过一些危及生命的并发症，比如粒细胞缺乏和肝衰竭。此外，有很多患者出现肾上腺功能不足的症状，这种情况可以用高剂量的氢化可的松替代治疗。

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