阿法替尼(xovoltib)可克服hereglin介导的厄洛替尼耐药

　　阿法替尼（xovoltib）是第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- TKI)，是一种不可逆的泛EGFR (HER)家族抑制剂。阿法替尼对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者亚群有效，这些患者获得了对第一代EGFF-TKIs的耐药性，如厄洛替尼。HER3配体Heregulin（HRG，富组氨酸糖蛋白是一种属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的血清蛋白。）自分泌激活HER3，在NSCLC中引起厄洛替尼耐药。

　　阿法替尼而不是厄洛替尼降低了EGFR突变NSCLC  PC9HRG细胞在体外和小鼠异种移植中的增殖。阿法替尼抑制细胞信号通路蛋白HER3、EGFR、HER2和HER4的磷酸化，可能是通过防止反式磷酸化激活来实现的，因为HER3激酶活性不足以实现自磷酸化。与厄洛替尼不同，阿法替尼抑制AKT活化，导致PC9HRG细胞凋亡增强。　　

　　在临床上，接受第一代EGFR- TKI治疗的33例EGFR突变NSCLC患者，与健康志愿者相比，血浆中heregulin蛋白水平升高;其中一人使用阿法替尼（xovoltib）治疗获得了应答，尽管之前曾出现厄洛替尼耐药。阿法替尼可以克服EGFR突变NSCLC中hereglin介导的厄洛替尼耐药。　　

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