5q-综合征是雷利度胺/来那度胺获批的第二个适应症

　　近日，美国研究者们针对来那度胺（雷利度胺）治疗伴有5号染色体长臂缺失（5q-综合征）的低危骨髓异常增生综合征患者有效作用机制展开了一项深入研究。结果发现，雷利度胺能激活CRBN-CRL4 E3泛素连接酶，降解定位于5q染色体编码的一种新的靶向蛋白，即酪蛋白激酶1A1（CSNK1A1），CSNK1A1被降解后，其作为转录因子启动细胞增殖的作用也就随之消失。

　　本研究的创新之处在于发现一种新的泛素连接酶作用底物CSNK1A1，伴有5q-异常的造血干细胞只有1个CSNK1A1拷贝，这种单倍体基因不足使细胞更容易受到来那度胺的攻击。虽然20年前就提出杂合缺失可能具有肿瘤易感性，但来那度胺是FDA批准的药物中第1个特异性作用于单倍体基因不足的有效典范。　　

　　5q-综合征是一种低危MDS亚型，也是继多发性骨髓瘤之后来那度胺（雷利度胺）获批的第二个适应症，尽管雷利度胺疗效肯定，但机制不详。直到雷利度胺激活MM细胞cereblon泛素化通路被发现，药物促进转录因子泛素化从而加速降解的作用机制才得以揭晓。另外，研究发现p53杂合缺失小鼠对雷利度胺耐药，说明p53为CSNK1A1下游蛋白，这与临床上伴有TP53基因突变患者对雷利度胺度胺耐药是一致的。　　

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