洛拉替尼（Lorlatinib）治疗引发的中枢神经系统影响应该怎么解决？

　　与其它ALK-TKIs相比，洛拉替尼（Lorlatinib，PF-06463922）主要有二类特有的不良反应，中枢神经系统影响和高脂血症。ALK和TrkB受体酪氨酸激酶在大脑神经认知功能中有着重要作用。临床前动物实验结果显示，洛拉替尼可以穿透血脑屏障，在脑组织和脑脊液里达到很高的药物浓度。一项大鼠毒性实验中，洛拉替尼的剂量为60mg/kg每天，持续14天时，观察到睡眠减少，异常步态和反应下降等中枢神经系统影响。而在洛拉替尼的剂量为30mg/kg每天，持续26天时，并没有观察到这些中枢神经系统影响。

　　临床试验中，54%的患者服用洛拉替尼时发生中枢神经系统影响，如癫痫发作、幻觉、认知功能影响、情绪改变（包括自杀意念）、语速改变、精神状态改变和睡眠影响等。中位发生时间为1.2个月（范围1天至1.7年之间）。由于发生中枢神经系统影响，1.5%的患者永久停药，9%的患者暂停药物，8%的患者减量。

　　当发生1级中枢神经系统影响时，继续或暂停洛拉替尼，恢复正常后，重新服用原剂量或减量的洛拉替尼。当发生2级或3级中枢神经系统影响时，暂停洛拉替尼，恢复至1级或以下后，重新减量服用洛拉替尼。当发生4级中枢神经系统影响时，永久停用Lorlatinib。

　　对于严重谵妄患者给予精神药物治疗。为避免药物加深意识障碍，应尽量给予小剂量的短期治疗。抗精神病药如氟哌啶醇，因其嗜睡、低血压等副作用较轻，可首先考虑。其他新型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、喹硫平也可以考虑使用。但所有的镇静类药物包括苯二氮革类药物，都宜慎用。因为这类药物会加重意识障碍，甚至是抑制呼吸，并加重认知损害。

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