造成紫杉醇治疗卵巢癌产生耐药的元凶究竟是什么？

　　很多药物的临床应用都会受到耐药问题的制约，紫杉醇也是如此。卵巢癌紫杉醇耐药的发生是一个极为复杂的过程，涉及到基因突变、信号通路表达等，具有多因素、多途径、多层次的特点，但目前的研究尚未达成共识。β微管蛋白基因突变或表达同型抗原、多药耐药（MDR）基因编码的P糖蛋白（P-gp）的过度表达，曾经被认为是化疗耐药的经典途径。在2011年的美国临床肿瘤学会会议上，有研究者认为，应综合考虑影响微管蛋白活性的因素，并提出微管稳定指数(MTSI)可能更好、更特异地预测紫杉醇的疗效。

　　多标志物联合评估、预测紫杉醇敏感性，筛选可能获益的人群，可能是今后研究的方向之一。近年来的一些研究表明，尽管80%的卵巢癌患者存在β微管蛋白3的表达且与患者预后较差相关，但是与化疗反应并无相关性；β微管蛋白基因的突变与错配修复对紫杉醇耐药并不发挥重要作用。此外，紫杉醇耐药的卵巢癌细胞中不表达或低表达MDR及P-gp。那么，造成卵巢癌紫杉醇耐药的“元凶”究竟是什么呢？化疗造成的最初损伤到最终癌细胞死亡之间存在多条信号传导通路组成的网络式调控体系。

　　现认为，肿瘤进展过程中通过激活Toll样受体4（TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)信号通路导致肿瘤细胞免疫逃逸，同时也参与细胞抗凋亡及肿瘤细胞化疗耐药。2006年，美国耶鲁大学的学者首次证实，卵巢癌细胞存在TLR4/MyD88信号通路的表达，并提出根据MyD88表达与否将卵巢癌分为型（MyD88表达阳性）和型（MyD88表达阴性）。随后的研究证实，TLR4在卵巢癌组织中均表达，77.1%的卵巢癌组织中存在不同程度的MyD88表达，并且MyD88高表达是影响患者无瘤生存时间和总生存时间的独立因素。卵巢癌紫杉醇耐药需要1个完整的内毒素信号传导通路，而MyD88对于卵巢癌生长及紫杉醇耐药一个关键因素。单用紫杉醇治疗卵巢癌的有效率仅为30%左右，这可能与卵巢癌组织中MyD88的表达情况有关。

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