BTK抑制剂依鲁替尼能让实体瘤患者获益吗？

　　依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤疗效很好，很多患者也会尝试用它来治疗实体瘤，那么依鲁替尼能让实体瘤患者获益吗？依鲁替尼是一种小分子的BTK 抑制剂，可与BTK 活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK 的活性，进而抑制BCR 信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B 细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的作用。

　　首先来了解BTK是个什么蛋白。1993年BTK从具有遗传缺陷XLA患者中发现，正是BTK的缺失或是无活性造成了这种罕见的遗传病，男性XLA患者会出现B细胞发育缺陷，体内几乎没有成熟的B细胞和免疫球蛋白。在BTK敲除的小鼠体内，B细胞不能进行分化，容易死亡。这些表型说明BTK是B细胞发育和激活的重要蛋白，以它为靶点的抑制剂对付由B细胞引起的血液瘤是对症下药。临床的数据显示依鲁替尼对CLL、SLL、MCL、DLBCL、WM等B细胞淋巴瘤都有非常好的效果；FDA也在2013年11月批准了它用于治疗复发的MCL,2014年2月批准用于CLL。

　　除了T淋巴细胞，BTK在其他血系的细胞中均有表达。但是，在T细胞中有一个重要的蛋白ITK，结构跟BTK很像，有研究表明依鲁替尼也会抑制ITK的活性，ITK对Th2细胞很重要，从而改变体内Th1/Th2细胞的平衡，会有更多的Th1细胞。Th1细胞会激活巨噬细胞从而介导细胞免疫，对病毒感染和肿瘤杀伤很重要；Th2主要是介导体液免疫，对寄生虫感染很重要。从这一点上来说，依鲁替尼可能会让实体瘤患者受益。另外，最新的研究表明依鲁替尼和PDL1抗体联用，能够让结肠癌和乳腺癌的小鼠受益，所以PD1和依鲁替尼联用也可能让实体瘤患者受益。

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