实体瘤患者使用CAR-T疗法有哪些弊端？

　　实体瘤患者经CAR-T疗法治疗后，可能导致“靶点”（on target, off tumor）毒性，因为某些组织也表达靶抗原而被攻击。在转移性结直肠腺癌患者的一期临床试验中，CAR-T发生了对抗癌胚抗原而引起的严重结肠炎。还有一名伴有肺和肝转移的病人，在注入CAR-T对抗ERBB2(人表皮生长因子受体2/neu)后的12小时内，出现呼吸窘迫和心脏骤停。五天后患者死亡。尸检分析发现，肺上皮细胞ERBB2低表达。因此考虑，患者死因就是CAR-T的靶点毒性，以及大量细胞因子释放导致的CRS。

　　细胞免疫疗法要成功进入肿瘤组织的两个主要因素是：局部血流动力学和配体受体相互作用(如细胞表面粘附分子和趋化因子受体)。实体肿瘤的一个特点是组织液压力（IFP）高，某些肿瘤中可高达100mmHg。估计这源于新生血管的无序生长。IFP通常在肿瘤中心最高。宫颈癌患者IFP升高是复发和患者死亡的独立预测因子。由于CAR-T的动脉内灌注根据的是平均动脉压，那么那些IFP升高的肿瘤就会阻碍CAR-T细胞的到位。

　　受体-配体相互作用也影响CAR-T进入肿瘤组织。目前的临床前模型，试图用“T细胞归巢机制”来克服低效的CAR-T转运。Moon等人将CCR2趋化因子受体共转导为间皮素CAR-T，观察到T细胞在肿瘤中的渗透量增加了2.5倍，而没有CCR2受体表达的CAR-T灌注小鼠则无此现象。

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