奥希替尼(Osimertinib)为何能够从众多抑制剂中脱颖而出

　　奥希替尼（Osimertinib）是第三代非可逆的EGFR TKI，旨在靶向EGFR TKI致敏突变和门控突变T790M，同时保留野生型EGFR的正常生理活性。奥希替尼与其它三代EGFR不可逆的抑制剂相比，无论疗效还是安全性都高出一头。究竟是什么原因使得它脱颖而出呢？

　　一个是奥希替尼有更高的脑通透活性。脑转移是NSCLC患者的常见问题，大约30%的EGFR一代TKI会有严重的脑转移，从而导致耐药进展。奥希替尼具有较好的BBB活性，与一代的EGFRTKI，以及Clovis的Rociletinib的低脑通透活性不同，并且在临床实验得到验证。另一个是奥希替尼具有更高的选择性，特别是不抑制IGFR，因而不具有Rociletinib类似的高血糖副作用，从而严重影响了临床有效剂量的爬升。Rociletinib的高IGFR活性在临床上表现出的不良反应是其不能够进一步提高剂量的主因之一。

　　与奥希替尼当年齐头并进临床竞争的Clovis的Rociletinib已经终止了进一步开发。怕是要归于Rociletinib的水准，即数据尚可，却无竞争力。诺华的PFS与奥希替尼最为接近，如果能够进一步提高ORR，也许能够接近奥希替尼。奥希替尼的总体骨架结构与其它三代不可逆的抑制剂有许多类似之处，但独特的地方也非常明显，也许还有不可知的药化因素促成了奥希替尼的大放异彩。

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