RANKL抑制剂地诺单抗(denosumab)可有效降低乳腺癌发生风险

　　众所周知，乳腺癌高居女性恶性肿瘤首位，发病率逐年上升，并且与BRCA胚系突变有关，携带BRCA1胚系突变女性至70岁时罹患乳腺癌累及风险大约65%。BRCA1基因有助于维持基因组的稳定，染色质重塑和转录调控，该基因突变导致罹患乳腺癌风险增加。值得关注的是，近期，研究者发现RANKL抑制剂地诺单抗（denosumab）能够阻滞BRCA1突变细胞癌变。

　　地诺单抗是RANKL抑制剂，其能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。用来治疗实体瘤合并骨转移患者和预防骨相关事件，具有较好的安全性和有效性。研究者观察在BRCA1突变携带者正常组织中有两个LP细胞亚群（RANK+和RANK-）。研究结果发现RANK+细胞高度增生，DNA修复功能明显异常，且携带和基底样乳腺癌相似的分子特征。　　

　　在Brca1缺陷小鼠中观察到BRCA1突变携带者对外源性孕酮的促有丝分裂反应中比在野生型乳腺组织中更明显，给予地诺单抗（denosumab）抑制BRCA1缺陷小鼠模型RANKL通路，大幅降低了乳腺肿瘤发生。同时发现人BRCA1突变乳腺组织对孕酮同样具有高反应性，服用地诺单抗抑制BRCA1突变携带者癌前组织中的乳腺细胞器RANKL信号通路，可以减弱孕激素诱导的细胞增殖。对服用地诺单抗后BRCA1突变携带者乳腺组织活检发现RANK+细胞增殖明显减少。　　

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