PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂Yervoy的适用范围

　　抗免疫检查点单抗药物与化疗联用已经在许多临床试验中取得了远优于但用化疗的疗效。从其他联用方案来看，目前产品线中具备CLTA-4单抗并与PD-(L)1单抗联用可以提高PD-(L)1单抗在黑色素瘤和肾癌的商业价值，抗免疫检查点抗体的联用将会是PD-(L)1单抗治疗趋势；溶瘤病毒助攻Keytruda治疗黑色素瘤，临床价值同样得到显著提高；IDO抑制剂与Keytruda联合治疗黑色素瘤的III期临床试验以失败告终，其他适应症的多项临床试验还在进行中。

　　CTLA-4抑制剂单药治疗效果不佳，百时美施贵宝全面布局“PD-1抑制剂Opdivo+CTLA-4抑制剂Yervoy”双免疫检查点抑制剂联合治疗方案。正常情况下，T淋巴细胞的活化需要两条信号通路共同激活，其一是T细胞受体（TCR）与抗原呈递细胞（APC）呈递的MHC-抗原肽复合物相结合，其二是B7分子（B7-1或B7-2）与T细胞表面的共刺激分子CD28相结合。CTLA-4分子（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）高表达于调节性T淋巴细胞（Treg）和激活的T淋巴细胞上，与CD28共同享有抗原呈递细胞（APC）的B7分子配体，CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。CTLA-4在多种癌症中过表达，导致肿瘤生长失控。而CTLA-4抑制剂可阻断CTLA-4通路的激活，增强T细胞活化及增殖，下调T-reg介导的免疫抑制。

　　Yervoy（Ipilimumab）是首个CTLA-4抑制剂，由BMS研发，它也是FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂药物，最初于2011年被批准用于治疗无法通过外科手术去除的晚期黑色素瘤。但由于Yervoy可能出现致命的不良反应和异常严重的副作用，该药物的标签带有严重风险的黑框警告，全球销售额在过去的7年中并未达到理想成绩。

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