免疫检查点抑制剂CTLA4抑制剂与PD-1抑制剂的发展历程

　　2015年4月，一篇刊登在医学权威杂志《NEJM》上的文章引起巨大的轰动。一名49岁的女性溃烂性黑色素瘤患者，在过去4年间两次手术切除肿瘤后均发生了转移复发，最终在左乳下产生了一处巨大的转移瘤。但在接受CTLA4抑制剂Ipilimumab与PD-1抑制剂Nivolumab联合注射的三周后，这个反复转移的巨大肿瘤就迅速消退了，消失速度之快令人瞠目结舌，甚至连伤口都来不及愈合。给药六周后的CT检查显示，胸壁上巨大的肿瘤已经完全不见了踪影。

　　作为癌症免疫治疗家族最年轻的成员，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）自诞生起便为我们带来了源源不断的惊喜。1987年，法国科学家发现了一类表达于T细胞表面的蛋白CTLA4，接种了肿瘤细胞的小鼠注射CTLA4抗体后，小鼠体内的肿瘤完全消退。免疫检查点抑制剂的雏形由此诞生。

　　1992年，日本京都大学本庶佑教授发现了PD-1，1999年美国耶鲁大学教授Lieping Chen发现了PD-L1，与 CTLA4一起构成了免疫检查点蛋白家族。这些免疫检查点被激活时能抑制T细胞的增殖和功能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的检测和攻击。免疫检查点抑制剂的出现，有效阻断了通路，可有力的杀伤肿瘤细胞。

　　2009年， Bristol-Myers Squibb（BMS）收购了美国生物公司Medarex，连同它研发的PD-1抑制剂。这笔交易也被认为是癌症免疫疗法历史上最重要的一起收购。2014年7月，BMS的PD-1抑制剂Nivolumab在日本获批上市，被用于黑色素瘤的治疗。同年9月，FDA批准Merck的PD-1抑制剂pembrolizumab上市。

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