CAR-T细胞疗法利用免疫学与基因工程来增强人体免疫细胞

　　T细胞的肿瘤杀伤特性为治疗癌症提供了巨大的机会，当前备受瞩目的过继性细胞治疗领域由嵌合抗原受体T细胞技术（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell，CAR-T细胞疗法）和T细胞受体（T-cell Receptor , TCR）嵌合型T细胞技术（TCR engineered T cells, TCR-T）组成，并且已经从基本免疫学原理发展转换到临床治疗阶段。利用合成生物学的原理，免疫学和基因工程的进步使得产生特异性和增强功能的人类T细胞成为可能。过继性T细胞疗法正是利用了这一原理，赋予功能多样的T细胞以基因修饰的肿瘤特异性识别受体。通常，抗原识别功能是由 T细胞受体( TCR )介导的，但是目前正在开发的主要治疗形式是被称为嵌合抗原受体( CARs )的合成构建体。虽然基于CAR的过继细胞疗法已经显示出很大的前景，但是与TCR相比，它们的基本机理特性的研究依然较少。

　　T细胞受体，或TCR，是在T细胞表面负责抗原片段识别的分子。CAR-T则是基因工程化的TCR，它将来自肿瘤靶向抗体的特异性结合结构域与T细胞信号结构域结合，从而允许特异性靶向抗体重定向T细胞激活。

　　CAR结合其同源抗原导致T细胞活化的机制与TCR结合导致T细胞活化的机制在本质上不同。即使不考虑共刺激分子(CD28和4 - 1BB) ，TCR通过由十个亚单位组成的复合体介导活性，这十个亚单位很可能被少量pepMHC抗原触发，并通过共受体CD4和CD8作用。传统TCR/CD3复合体相关的单一固定的机制与CAR结构阵列相关的不同信号特征形成对比。矛盾的是，T细胞被每个靶细胞的抗原分子刺激的能力不是通过高亲和力而是通过低亲和力TCR : pepMHC相互作用来实现的。因此，TCR的生理亲和力范围是104–106M-1(在本文中，1μM的平衡亲和力被认为是“高”亲和力TCR )。与TCRs相比，更普遍适用的CAR在理论上显示出对包括碳水化合物和磷脂的任何表面抗原的高亲和力MHC独立识别，大多数被设计成scFv片段的单克隆抗体对CAR的亲和力在106- 109M-1范围内。

　　TCR靶向T细胞的天然配体:与MHC产物结合的癌症相关肽。优化这些受体用于过继性T细胞治疗通常需要将亲和力提高到正常水平以上，以调节CD8和CD4 T细胞对同一类pepMHC抗原的活性。与TCR相比，CAR是独立于MHC的受体，因此可以在CD4和CD8 T细胞中发挥作用。然而，优化每种癌症抗原的CAR需要考虑肿瘤抗原的水平、scFv片段的亲和力和聚集倾向，以及驱动T细胞多功能性和持久性的细胞内信号结构域的类型。

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