CAR-T对非靶抗原的交叉毒副反应有哪些该如何解决

　　CAR-T对非靶抗原的交叉毒副反应。在T细胞受体疗法(TCR-T)的临床试验中已经证实，即使靶抗原不同于正常组织抗原，部分序列或结构上的相似性也有可能触发交叉免疫反应[23-25]。尽管目前在CAR-T治疗的临床试验中还未有类似报道，但基于两种治疗技术相似性，接受CAR-T细胞治疗患者也有发生交叉毒副反应的潜在风险。

　　过敏反应及TLS。Maus等在对胸膜间皮瘤患者进行CAR-T治疗的临床试验中，发现一位接受过多次自体CAR-me-sothelin输注的患者，在第3次输注结束后1 min内，出现严重的过敏反应，导致心脏骤停。未接受过化疗的肿瘤患者进行CAR-T细胞输注后，部分患者出现了TLS，说明此类TLS与化疗无明显关系。细胞因子释放综合征。在CAR-T输注及预处理过程中，机体免疫细胞大量活化、溶解，导致细胞因子被大量释放，从而引起全身免疫风暴，即CRS。目前对CRS诊断的临床共识包括：(1)连续发热(>38℃)超过3d；(2)两种细胞因子最大倍增数≥75倍，或一种细胞因子最大倍增数≥250倍；(3)至少有一种临床毒性症状出现，包括低血压、低氧血症( SO．<90%)、神经系统症状（精神状态改变、思维迟钝、抽搐等）。CRS所涉及的细胞因子主要包括IL-6、IFN一TNF、IL-2、IL-8和IL-10等。Kochenderfer等对一名患者输注抗CD19CAR-T细胞之后，毒性反应的严重程度与血清中IFN一γ及TNF的水平相关。此外，也有相关文献报道肿瘤负荷与CRS的程度相关。

　　因此，在CAR-T输注前进行治疗评估对患者CRS控制及预后判断具有重要意义。但目前基于血清细胞因子水平检测的CRS评估体系尚有待完善。CRS对患者造成的影响是多方面的，其中高热寒战、低血压、心脏输出功能下降、缺氧与肺水肿、转氨酶及胆红素异常、急性肾损伤、贫血、凝血功能异常、B细胞成熟障碍及神经功能障碍。是较为常见的CRS相关性毒副反应。目前通常使用CTCAEV 4.0标准界定免疫治疗所造成CRS相关性不良事件，但制定该标准的最初目的是规范单克隆抗体输注后急性毒性反应的处理，并非专门针对CAR-T细胞治疗。随着相关临床试验的发展，近些年来各研究中心也提出了一些更适合CAR-T治疗后CRS的评估标准，如Davila等提出将检验指标与临床体征相结合的CRS分级制度，并定义了sCRS( sevier CRS)的概念，目前已经被许多CAR-T治疗中心所采用。Porter等和Lee等也分别基于CTCAE评价体系，提出了优化T细胞疗效评估的CRS评价体系。通过比较以上三种分级标准，发现CAR-T相关CRS与其他免疫治疗后的CRS反应具有许多相似点，可加以参考，但不能随意套用，设计并实施CAR-T临床试验及治疗的临床医学中心需在目前临床经验基础上形成共识并制定指南。

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