CAR-T疗法的技术优势和技术难题在哪里

　　CAR-T 疗法具有多种传统药物不具备的优点。相较于化疗药物和靶向药物，CAR-T 的靶向性更强，并且可以通过技术修饰达到多靶向的目的。对于相同的靶点，CAR-T细胞均可进行特异性结合。由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，可以长期在体内存活，使患者具有长期的免疫功能。

　　技术属性强。从上文所述的四代CAR-T 技术演进可以看出，通过探索完美的 CAR 信号组合、调节适宜的 CAR 亲和性、增加人工基因调控开关、产生合理的细胞因子分泌、诱导T细胞特异性归巢等技术手段，能够不断改进 CAR-T 疗效，提高其特异性，同时抑制副反应。技术属性强的另一个表现是可复制性强。现在 CAR-T 疗法的原理已经基本探明，研发中常用的基因工程和细胞扩增-回输等手段也已经是常规技术，因此，CAR-T 技术的可复制性较强。对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能性。相对轻资产。与资金需求密集、研发底蕴深厚的传统新药研发不同，CAR-T疗法研发对二者的需求相对较小。从纳斯达克上市的CAR-T相关企业可知，一家小型生物医药企业，只需要有一种特定的 CAR-T技术即可迅速进行融资和临床试验。临床审批快。由于CAR-T是一类全新的治疗手段，而且目前都是针对晚期恶性肿瘤患者，因此相应的临床试验中也不存在对照组的说法，因为没有参照物。这也使得 CAR-T 的临床审批天然具有相比于传统的小分子和大分子药物更快速的特点。

　　CAR-T技术难题。实体瘤效果较差。最成功的 CD19-CAR-T，其治疗慢性淋巴性白血病的效果低于急性淋巴性，实体肿瘤的效果则差的更多。这是由于在实体肿瘤在慢性发展过程中，能够在体内构成一个微环境（TME， Tumor Microenvironment）。里面有浸润性的调节性 T 细胞（Treg 细胞）、肿瘤相关巨噬细胞、PD-1高表达以及抑制性细胞因子（比如白介素10、TGFb），从而将肿瘤保护得非常严密。静脉回输 CAR-T细胞后，T细胞很难归巢到肿瘤位置，因此治疗效果较差。第四代CAR-T技术中，会整合表达一个白介素12 因子（L12）的基因。白介素12是很重要的因子，但不能直接给药，会产生严重反应。但在CAR-T上，让白介素 12 在靶向位置局部表达，可以改善免疫治疗的微环境。把附近的 NK 细胞召唤过来激活，并把浸润的T 细胞功能唤醒，协助 CAR-T细胞杀灭肿瘤细胞。另外，实体肿瘤里面有靶点阴性的细胞，因此把靶点阳性的细胞杀完，阴性的也会长起来。而把浸润的T细胞唤醒，可以杀灭靶点阴性的肿瘤细胞。

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