PARP抑制剂奥拉帕利可以治疗小细胞肺癌吗？

　　目前没有对各种PARP抑制剂的头对头研究，但是临床前和临床研究都显示PARP抑制剂可能需要通过分子标志物筛选潜在获益人群。除了BRCA1/2缺失的患者外，其他非BRCA的同源重组（HRR）基因如ATM、PALB2和RAD51基因也会导致HRR缺失，从而对PARP抑制剂敏感。此外，Krebs循环通路基因如IDH1或FH等的代谢产物也会导致HRR基因表达抑制。关键的染色质调节基因，如ARID1A和BAP1也会导致HRD的表型。这些PARP抑制剂的分子标志物对PARP抑制剂治疗均显示一定程度的敏感性。

　　除此之外，其他非HRD通路变异的肿瘤如尤因肉瘤、小细胞肺癌（SCLC）中PARP抑制剂的也也可能会因为其他变异而对PARP抑制剂敏感。在SCLC中，TP53和RB1的缺失可能会导致对DNA损伤有响应。SCLC的高发变异MYC扩增也会在细胞周期信号通路中发挥致癌作用。

　　这些细胞周期信号的缺失导致极度依赖DDR功能以维持生存，而PARP抑制剂会下调DDR基因的表达，因此对于PARP抑制剂较为敏感。这些在临床前研究中都得到了证实，但是多个临床试验发现，这些肿瘤对于PARP抑制剂的敏感性远没有那么简单，有些细胞周期信号、PI3K/mTOR信号通路的突变或表达缺失，没有显示出对PARP抑制剂治疗的响应。而例外是SLFN11的表达。SLF11可与RPA相互作用，通过结合染色质来响应细胞的复制压力，来阻止复制过程中复制叉的向前复制，从而协调DDR的功能。

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